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Pathologie cardiovasculaire
  Chapitre 1. ATHEROSCLEROSE : ÉPIDEMIOLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE ET PREVENTION
 

ÉPIDÉMIOLOGIE

L'incidence de l'athérosclérose est variable d'un pays à un autre :
En France environ 38% des Français meurent chaque année de maladies cardiovasculaires qui restent la première cause de décès (notamment par infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral).L'incidence de la maladie est plus élevée dans le Nord de la France que dans le Sud.
Dans le monde, l'incidence de la maladie est élevée dans les pays d'Europe du Nord (Scandinavie, Irlande, Ecosse et en Amérique du Nord). Elle est beaucoup plus faible dans les zones méditerranéennes, dans les pays asiatiques et dans le tiers monde. La prévalence de l'athérosclérose est corrélée avec le stade d'industrialisation d'une contrée, les habitudes alimentaires et le mode de vie.
A noter qu'aux Etats-Unis et Europe de l'Ouest les complications de l'athérosclérose ont diminué de 30% ces trente dernières années à la fois grâce aux progrès de la prévention des facteurs de risque et aux progrès des thérapeutiques à la fois médicamenteuses et interventionnelles.
 

PHYSIOPATHOLOGIE DE L'ATHEROSCLEROSE

Les différents stades évolutifs de l'athérosclérose - la strie lipidique, la lésion fibro-lipidique, la plaque compliquée - et les acteurs intervenants dans la génèse puis la complication de la plaque sont maintenant bien connus.
Nous décrirons les différents mécanismes qui contribuent pour la formation, puis la complication de la plaque d'athérosclérose, en se centrant plus particulièrement sur la plaque coronaire et ses conséquences, la physiopathologie de l'athérosclérose artérielle au niveau cérébral ou aorto-iliaque n'est pas sensiblement différente.
 
GENESE DE LA PLAQUE
On rappelle que la paroi de l'artère normale est constituée de trois tuniques l'intima (comprenant l'endothélium et l'espace sous endothélial, la média (séparée de l'intima par la limitante élastique interne) et l'adventice.
 
La première étape de l'athérosclérose est la pénétration passive et l'accumulation des lipoprotéines de basse densité (LDL-Cholestérol) dans l'intima.
Ce phénomène est directement en relation avec la quantité de LDL-Cholestérol plasmatique.
Cette infiltration lipidique est suivie d'une modification oxydative des LDL par différents mécanismes notamment enzymatiques.
 
Recrutement des monocytes du sang qui se transforment en macrophages et cellules spumeuses.
La dysfonction de l'endothélium , notamment secondaire à la présence des LDL oxydée favorise l'adhésion des monocytes circulant au niveau de la surface de l'endothélium. Ces monocytes pénètrent l'espace sous endothélial et se transforment en macrophage sous l'influence de différents facteurs.
Ces macrophages vont alors jouer un rôle délétère important dans les différentes étapes de l'athérosclérose, essentiellement en entraînant une réaction inflammatoire chronique locale et la production de cytokines pro-inflammatoire. Ces cytokines inflammatoires vont générer à la fois la croissance de la plaque, et sa fragilisation (voir plus loin).
D'autres macrophages se chargent en LDL oxydé et se transforment en cellules spumeuses.
 
Formation de la plaque mature : un centre athéromateux et une chape fibreuse.
Le cœur lipidique de la plaque est constitué de lipides extra et intra-cellulaire ; ce centre lipidique de la plaque est isolée de la lumière artérielle par une chape fibreuse constituée de cellules musculaires lisses, de collagènes et d'une matrice extra-cellulaire.
Ces cellules musculaires lisses proviennent de la média, migrant à travers la limitante élastique puis proliférant par la présence des facteurs de croissance.
Cette chape fibreuse est donc un facteur de stabilité de la plaque d'athérome.
 
PROFILS EVOLUTIFS DE LA PLAQUE "STABLE"
L'évolution sur des années de la plaque se fait par une progression parallèle du centre lipidique et de la chape fibreuse.
Progressivement cette plaque d'athérome fait protrusion dans la lumière artérielle entraînant donc la formation d'une sténose artérielle.
Longtemps cette sténose reste modeste grâce à des phénomènes compensateurs de l'artère appelés remodelage vasculaire (l'artère se dilate pour compenser la protrusion de la plaque).
Ce mécanisme est ensuite dépassé et la sténose devient significative et serrée.
Apparaît alors l'ischémie myocardique d'abord silencieuse puis douloureuse (angor d'effort).
 
La dysfonction de l'endothélium
La dysfonction de l'endothélium en rapport notamment avec les LDL oxydés entraîne des réactions pathologiques essentiellement de vaso-constriction coronaire anormale (spasme) à l'occasion de stimuli qui normalement entraîne une vasodilatation de l'artère (par exemple : les catécholamine, le stress, l'acétylcholine, ou l'ergonovine).
Cette dysfonction endothéliale, faisant intervenir une carence en NO, peut avoir des manifestations cliniques (angor spastique).
 
La régression de la lésion
la stabilisation par la régression de la lésion athérosclérose est possible notamment grâce au contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire (voir plus loin).
 
L'ACCIDENT AIGU DE RUPTURE DE PLAQUE REPRESENTE LE RISQUE EVOLUTIF PRINCIPAL.
Cette rupture survient au niveau de la coque fibreuse, et met en contact le sang avec des éléments thrombogènes du cœur lipidique; c'est cette rupture qui expose aux complications ubiquitaires de la maladie, du fait qu'elle expose à la thrombose artérielle.
 
Cette rupture de plaque peut être secondaire à des causes extrinsèques comme une poussée d'hypertension artérielle un stress important,
Cette rupture résulte essentiellement de causes intrinsèques, appelées vulnérabilité de la plaque.
Cette vulnérabilité de la plaque résulte grossièrement de deux types de facteurs : plaque avec important cœur lipidique (en relation donc avec le taux de LDL-Cholestérol), ou plaque avec chape fibreuse fragilisée.
La coque fibreuse de cellules musculaires lisses peut être fragilisée notamment par l'agression des macrophages, l'inflammation et la sécrétion des métalloprotéases de ces macrophages.
C'est par ce biais que pourraient jouer certains processus infectieux ou inflammatoires (CMV, Chlamidia-pneumonie).
D'autres mécanismes que l'inflammation pourrait jouer dans la fragilisation de la coque fibreuse notamment un phénomène d'apoptose des cellules musculaires lisses ou encore de rupture de néo-vaisseaux intra-plaque.
Toutefois les deux facteurs prédominants de la vulnérabilité de la plaque sont l'importance du cour lipidique et l'inflammation au niveau de la matrice fibreuse.
 
EVOLUTION VERS LA THROMBOSE
La thrombose artérielle est un phénomène inconstant mais fréquent après la rupture d'une plaque d'athérosclérose. Cette thrombose est d'abord plaquettaire, puis secondairement fibrino-cruorique.
En effet les plaquettes adhèrent en premier au niveau de la brèche endothéliale, puis s'activent en libérant l'ADP et le Tromboxane A2.
Les glycoprotéines des récepteurs IIb-IIIa se modifient permettant ensuite la fixation des plaquettes entre elles, et la fixation de la fibrine et du facteur de Willebrand.
 
Les conséquences cliniques sont graves : au niveau coronaire elles dont regroupées dans le terme " syndromes coronariens aigus " : en cas de thrombose occlusive complète, il s'agit de l'infarctus du myocarde ; lorsque la thrombose de l'artère reste incomplète il s'agit de l'angine de poitrine instable ou de l'infarctus du myocarde sans onde Q.
Différents facteurs peuvent favoriser la thrombose à partir d'une plaque fracturée : des facteurs extrinsèques à la plaque (essentiellement des anomalies plaquettaires ou des systèmes de la coagulation, la plupart de ces facteurs étant d'origine génétique), mais aussi des facteurs intrinsèques (libération par la plaque de facteurs pro-coagulants comme les acides gras ou les facteurs tissulaires).
A noter que ces accidents de rupture puis de thrombose artérielle, notamment coronaire, peuvent survenir aussi bien à partir de plaques " jeunes " (c'est-à-dire modérément sténosantes, d'autant plus que la chape fibreuse de ces plaques jeunes sont encore souvent relativement mince) qu'à partir de plaques anciennes. Plus de la moitié des accidents coronariens surviennent à partir de sténoses modérées (<50%).
Outre les conséquences cliniques déjà décrites de la thrombose artérielle locale, d'autres modalités évolutives sont parfois possibles :
Dans certains cas heureux la thrombolyse physiologique permet la disparition progressive du thrombus; dans d'autres cas, le thrombus est incorporé dans la plaque athéroscléreuse entraînant une augmentation du degré de sténose.
Dans d'autres cas encore, on assiste à des migrations emboliques à partir de la thrombose de plaque : ces migrations emboliques se rencontrent aussi bien dans la sphère neurologique (accidents vasculaires cérébraux), qu'au niveau des membres inférieurs ou des coronaires ( certains infarctus du myocarde " sans onde Q ").
 

FACTEURS DE RISQUES CARDIOVASCULAIRES ET PREVENTION

DÉFINITIONS
Un facteur de risque cardiovasculaire (FRCV) se définit comme un facteur pour lequel l'exposition du patient à ce facteur augmente le risque de survenue de la maladie coronarienne alors que la suppression ou l'amélioration de ce facteur diminue le risque.
Cette définition implique une notion de causalité entre le facteur et la maladie.
L'importance du facteur de risque considéré est défini par la force de l'association avec la maladie (exprimée par le Risque Relatif observé chez les sujets exposés par rapport aux non exposés), et l'association graduelle (parallèle au niveau du facteur de risque).
Cette notion de causalité implique que le facteur de risque précède la maladie ; de plus la correction du facteur doit permettre de réduire l'incidence de la maladie (notion de réversibilité) ; enfin il existe une notion d'indépendance de ce FRCV par rapport aux autres.
Les quatre FRCV principaux sont : le tabagisme, les dyslipidémies, l'hypertension artérielle, et le diabète. Les autres FRCV classiques sont : l'âge et le sexe, les antécédents familiaux, l'obésité, les facteurs nutritionnels et la sédentarité.
 

On appelle prévention tout acte destiné à diminuer l'incidence de survenue ultérieure d'accident cardiovasculaire (4-03c.htm, accidents vasculaires cérébraux, artériopathie des membres inférieurs, mort subite).
La prévention primaire concerne des individus indemnes de la maladie.
La prévention secondaire concerne les patients ayant déjà présenté un accident cardiovasculaire. Elle a pour objectif d'éviter la récidive ultérieure d'accident chez le patient mais aussi de dépister les autres localisations de la maladie athéromateuse.
La prévention primo-secondaire s'adresse aux patients qui n'ont pas eu d'accidents cardiovasculaires majeurs, mais chez qui ont été mis en évidence des lésions d'athéromes infra-cliniques (par exemple plaques athéromateuses en échographie vasculaire ou ischémie myocardique silencieuse sur une scintigraphie).
 
PRISE EN CHARGE DES FACTEURS DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE
La stratégie générale de prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire est la suivante :
Individualiser la présence de ces facteurs de risque cardiovasculaire
Estimer le risque global d'accident cardiovasculaire du patient considéré en fonction de l'association éventuelle de plusieurs facteurs de risque chez ce patient en sachant que la progression du risque est géométrique en fonction du nombre de facteurs de risque cardiovasculaire.
Elaborer des stratégies de prévention chez les patients dont le risque cardiovasculaire est élevé : par exemple chez des sujets dont le Risque Relatif d'accident cardiovasculaire est multiplié par 2 à 3 par rapport à une population de même âge, ou encore dont le Risque CardioVasculaire Absolu est supérieur à 15 à 20% de survenue d'un accident à 10 ans (à noter que des algorithmes de calcul de ce Risque CardioVasculaire Absolu sont disponibles)
 
Il existe un recouvrement important entre sujets normaux et sujets ayant présenté une complication cardiovasculaire.
Il n'y a pas de seuil d'apparition des complications.
L'aspect général de ces graphiques est le même pour tous les facteurs de risque isolés ou associés. Les courbes en j sont discutées.
La valeur prédictive d'un ou plusieurs facteurs de risque est d'autant plus nette que l'on se situe à gauche ou à droite des courbes.
 
Le tabac
Relation tabac maladie cardiovasculaire :
Le grand fumeur (>20 cigarettes par jour) a un Risque Relatif multiplié de maladie coronaire par 3 (Etude Prospective Parisienne), et un risque relatif multiplié par 2 à 7 de présenter une artériopathie des membres inférieurs.
Ce risque relatif est d'autant plus élevé que le patient est plus jeune.
Mécanisme de la toxicité artérielle du tabac :
La fumée de tabac a un effet toxique directe sur l'endothélium artériel, l'oxydation des LDL et la production du NO, favorisant notamment le spasme coronaire.
Le tabac est aussi un facteur thrombogène favorisant la libération du thromboxane A2 par les plaquettes et augmentant le taux de fibrinogène.
La nicotine diminue le seuil de la fibrillation ventriculaire en cas d'infarctus du myocarde.
Impact du sevrage tabagique, le bénéfice est précoce et important :
dès la deuxième ou troisième année de sevrage, le risque coronarien ne diffère plus significativement de celui des non fumeurs et, en prévention secondaire, dès la première année après l'accident coronarien le risque est diminué de 50% environ.
Le nombre de vies sauvées par l'arrêt du tabac est supérieur à celui que l'on peut espérer par correction d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertension artérielle.
 
Les dyslipidémies
Relation dyslipidémie / maladie cardiovasculaire
Cholestérol total et LDL-cholestérol sont associés de manière curvilinéaire à l'augmentation du risque coronarien. Cette association est retrouvée de manière concordante dans toutes les grandes études ; Risque Relatif multiplié par 2 lorsque le cholestérol passe de 2 à 2.5g/l, multiplié par 3 entre 2.5 et 3 g/l. Cette relation est moins forte chez la femme, pour l'artériopathie des membres inférieurs et les accidents vasculaires cérébraux.
HDL-cholestérol : il permet le transport reverse du cholestérol et son élimination. Une augmentation du HDL-cholestérol de 0,01 g/l entraîne une diminution de 2% du risque coronarien ; à l'inverse un HDL-cholestérol < à 0.35 g/l doit être considéré comme un facteur de risque.
Triglycérides : la relation entre triglycérides et risque coronarien existe, mais est largement dépendante de l'effet des autres facteurs de risque souvent associés (obésité, diabète, hypercholestérolémie, hypertension artérielle).
 
 
 
 
 
 
Physiopathologie :
L'effet très délétère de l'augmentation des LDL circulant a déjà été considéré précédemment de même que le risque des LDL oxydés au niveau de la fonction endothéliale et le recrutement des monocytes avec transformations en macrophage.
Inversement la déplétion des LDL circulant permet une stabilisation des plaques d'athérosclérose.
 
METABOLISME LIPIDIQUE
AI, AII, AIV, B48 sont synthétisées dans la muqueuse intestinale; B100 est synthétisée dans le foie. LPL : enzyme complexe possédant plusieurs sites actifs (site catalytique lipasique, site de fixation à la membrane des cellules intimales par les GAGS, site d'activation liant l'APO CII, site de fixation lipidique qui assure la liaison avec le substrat lipoprotéique). La synthèse et/ou la sécrétion de la LPL sont sous la dépendance de l'insuline.
 
METABOLISME LIPIDIQUE : VOIE EXOGENE
Echange entre les différentes lipoprotéines et apoprotéines.
 
METABOLISME LIPIDIQUE : VOIE ENDOGENE
Echange entre les différentes lipoprotéines et apoprotéines.
 
Impact des traitements hypolipémiants :
les grandes études de prévention primaire (étude Woscops avec la Pravastatine, étude HPS avec la Simvastatine) ont démontré l'intérêt de ces thérapeutiques pour réduire le risque vasculaire : des baisses de LDL-cholestérol de 25 à 35% sont associées à une réduction du Risque relatif coronarien de 25 à 35% tant dans le cadre de la prévention primaire que secondaire.
Toutefois dans le cadre de la prévention primaire, le nombre de sujets à traiter pour éviter un accident vasculaire est plus élevé (environ 50 sujets pendant 5 ans) qu'en situation de prévention secondaire (environ 15 à 20 sujets à traiter pendant 5 ans).
Recommandations Françaises : AFSSAPS 2000
Toute hypercholestérolémie impose une intervention diététique
Le seuil recommandé pour les interventions médicamenteuses dépend de la situation du patient, et de l'importance et du nombre des autres facteurs de risque . En situation de prévention primaire les seuils d'intervention (règles diététiques puis statines si résultats insuffisants après 3 mois de régime)sont un LDL-cholestérol > respectivement à 2.2 g/l, 1.6g/L et 1.2g/l lorsque il existe 0 , 1 ou 2 et plus FRCV associés à la dyslipidémie. En prévention secondaire l'intervention s'impose dès un seuil de LDL-cholestérol > 1.2g/l
A noter que dans le cadre de la prévention secondaire certaines recommandations internationales proposent un objectif de LDL-cholestérol < 1g/l.
Les recommandations sont moins précises pour l'hypertriglycéridémie : si valeur comprise entre 2 et 4 g/l :traitement diététique seul, au delà de 4 g/l : diététique plus traitement médicamenteux (notamment fibrate en cas de dyslipidémie mixte).
Chez le sujet à HDL-cholestérol < 0.35 g/l, les règles diététiques et la pratique du sport sont conseillés, mais il n'y a pas de véritables traitements médicamenteux.
 
 
Le diabète
Relation diabète risque cardiovasculaire :
le diabète multiplie globalement d'un facteur 2.5 à 3 chez l'homme comme chez la femme le risque de maladie coronaire et par exemple la mortalité coronarienne est aussi élevée chez un diabétique n'ayant pas fait d'infarctus que chez un non diabétique après un infarctus du myocarde.
Dans le cadre du diabète de type I ce risque paraît après 15 ans d'évolution de la maladie notamment associé à la microalbuminurie.
Dans le diabète de type II il associe très souvent avec d'autres facteurs de risque cardiovasculaire, multipliant alors par 3 l'impact délétère de ces autres facteurs de risque.
Impact du contrôle du diabète :
l'équilibre du diabète est indispensable pour ralentir les complications liées à la microangiopathie diabétique notamment rénale et ophtalmique ; cet équilibre est important aussi, dans le diabète de type II pour limiter le risque d'évolution vers la maladie coronaire (étude UKPDS) ou limiter les complications à distance après infarctus du myocarde (étude DIGAMI).
Le contrôle simultané des autres facteurs de risque majeurs (hypertension artérielle, dyslipidémie, surcharge pondérale, habitudes de vie) est particulièrement important chez ce diabétique.
 
L'hypertension artérielle
Relation hypertension artérielle / maladie cardiovasculaire :
le lien entre niveau tensionnel et risque cardiovasculaire est continu, sans effet de seuil.
L'hypertension artérielle systolique apparaît plus délétère que l'hypertension artérielle diastolique.
Les grandes études épidémiologiques montrent que l'HTA est corrélée plus étroitement avec le risque de survenue d'un accident vasculaire cérébral que d'un accident coronarien.
Lorsque l'hypertension est compliquée d'une hypertrophie ventriculaire gauche, le Risque relatif de cette hypertension artérielle est multipliée par 2.
Physiopathologie :
l'hypertension artérielle a un effet délétère sur les artères par deux mécanismes différents : atteinte de la média avec vieillissement de la tunique (c'est l'artériosclérose artérielle), action sur la plaque d'athérome de l'intima avec notamment croissance de la plaque d'athérome par des mécanismes mal connus.
L'hypertension artérielle est aussi un facteur extrinsèque de rupture d'une plaque d'athérome constituée.
Enfin par le biais de l'hypertrophie ventriculaire gauche elle entraîne une altération de la réserve coronaire et l'apparition d'une insuffisance coronaire " fonctionnelle ".
Impact des traitements hypolipémiants :
les grandes études de prévention primaire (étude Woscops avec la Pravastatine, étude HPS avec la Simvastatine) ont démontré l'intérêt de ces thérapeutiques pour réduire le risque vasculaire : des baisses de LDL-cholestérol de 25 à 35% sont associées à une réduction du Risque relatif coronarien de 25 à 35% tant dans le cadre de la prévention primaire que secondaire.
Toutefois dans le cadre de la prévention primaire, le nombre de sujets à traiter pour éviter un accident vasculaire est plus élevé (environ 50 sujets pendant 5 ans) qu'en situation de prévention secondaire (environ 15 à 20 sujets à traiter pendant 5 ans).
Impact des modifications :
le traitement antihypertenseur réduit de 30 à 40% la survenue des accidents vasculaires cérébraux et de 10 à 15% la survenue d'un accident coronarien.
Cet effet bénéfique se retrouve avec toutes les classes thérapeutiques d'antihypertenseurs aussi bien dans l'hypertension artérielle systolique que systolo-diastolique.
L'objectif tensionnel proposé est une tension artérielle <140/90 mmHg chez l'adulte d'âge moyen, et des chiffres plus bas encore chez le diabétique ou l'insuffisant rénal.
 
Les autres facteurs de risque cardiovasculaires
D'autres facteurs de risque indépendants sont retrouvés constamment comme l'âge, le sexe masculin, ou les antécédents d'accidents vasculaires dans la fratrie (<55 ans) mais par définition ces facteurs ne sont pas " modifiables ".
La surcharge pondérale est un facteur de risque indépendant de même que les facteurs nutritionnels et d'habitude de vie.
Aspects épidémiologiques :
L'étude déjà ancienne des 7 pays avait bien démontré que les différences majeures dans l'incidence de la maladie coronaire (avec des incidences plus de 10 fois inférieures au Japon qu'en Finlande) était essentiellement expliquée par une cholestérolémie plus basse. Cette étude montre aussi une forte corrélation entre la consommation en graisses saturées et le risque de survenue d'un accident coronarien.
L'étude Ni Hon San chez les migrants Japonais révèle un doublement de l'incidence des maladies coronariennes chez les Japonais vivant à San Francisco par rapport à ceux vivant au Japon en région rurale.
Physiopathologie :
les facteurs nutritionnels peuvent influencer le risque cardiaque de différente manière :
en augmentant la cholestérolémie (excès de consommation de graisses saturées) ou au contraire en l'abaissant (grâce à l'utilisation de graisses polyinsaturées);
en entraînant surcharge pondérale et obésité (expliquant que l'augmentation du diabète de type II dans les pays développés du fait d'une consommation calorique excessive) ;
en favorisant l'hypertension artérielle (consommation excessive de sel).
A l'inverse fruits et légumes apportent des anti-oxydants qui ont des effets préventifs de l'hypertension artérielle de l'inflammation de la thrombose.
Effets d'intervention nutritionnelle : il faut citer l'alimentation de type méditerranéen enrichie en acide linolénique (huile d'olive) susceptible de réduire de 30 à 50% les évènements coronariens majeurs.
Les règles de la prévention nutritionnelle :
Il s'agit d'une pierre angulaire de toute stratégie de prévention cardiovasculaire. .
Les grandes bases sont : réduire fortement la consommation de beurre, de crème, les viandes, la charcuterie ; consommer régulièrement poissons et volailles, consommer quotidiennement céréales, fruits et légumes, enfin pratiquer régulièrement une activité physique d'endurance.à 50% les évènements coronariens majeurs
 
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