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Risque cardio-vasculaire et diabète (233d)
Professeur Pierre-Yves BENHAMOU - Novembre 2002 (Mise à jour Février 2005)



1. Epidémiologie


Le Risque Cardiovasculaire du Diabétique

Le risque cardiovasculaire absolu varie considérablement selon la population étudiée, et selon le degré d’association des facteurs de risque. Cependant, le risque relatif lié au facteur diabète est relativement constant d’une population à l’autre (1). On montre ainsi que la présence d’un diabète majore le risque cardiovasculaire d’un facteur 2 à 3 pour l’homme et 3 à 5 pour la femme, l’effet diabète étant toutefois majoré pour l’artérite des membres inférieurs (facteur 4 à 6) et pour les amputations (facteur 10 à 20), comme cela a été clairement été établi par le Multiple Risk Factor Intervention Trial (Figure 1) et plusieurs autres études (2, 3). La surmortalité cardiovasculaire et globale concerne tant le diabétique que le patient présentant une hyperglycémie non diabétique, comme on peut le conclure des trois grandes études prospectives Whitehall Study, Helsinki Policemen et Paris Prospective (4).

L’existence d’un diabète amène à considérablement renforcer les objectifs de traitement des autres facteurs de risque. La récente étude finlandaise de Haffner a ainsi montré, chez 1000 diabétiques et 1000 non diabétiques, que l’incidence à 7 ans des évènements coronariens chez le diabétique sans antécédents d’infarctus égalait celle du non-diabétique avec antédédent d’infarctus: en d’autres termes, le diabétique devrait se voir appliquer en prévention primaire les objectifs de prévention secondaire du non-diabétique (5).

Ce lien épidémiologique étant bien établi, la question posée est celle du déterminisme de la macroangiopathie chez le diabétique, pour laquelle plusieurs pistes permettent d’en éclairer la physiopathologie: le diabète est-il responsable par le rôle pathogène direct de l’hyperglycémie, par le rôle de l’insulinorésistance et de ses composantes dont l’hyperglycémie est un témoin, par les effets délétères éventuels des thérapeutiques hypoglycémiantes, ou par des facteurs génétiques ?


2. Physiopathologie


2.1. Le Facteur Glucose



2.1.1. L’hyperglycémie, facteur causal d’athérome


La responsabilité de l’hyperglycémie dans l’athérogenèse s’établit sur des données biochimiques et épidémiologiques.

L’hyperglycémie chronique agit sur plusieurs cibles du métabolisme cellulaire comme la voie des polyols et l’activité Na+K+ATPase d’une part, et la voie du diacylglycerol et l’activité protéine kinase C d’autre part. Cependant, c’est surtout par la génération de produits de glycation avancée (AGE) que l’hyperglycémie participe à la genèse des lésions vasculaires. La liaison des AGE à leur récepteur endothélial (RAGE) induit une dysfonction endothéliale réduisant la production de NO, augmentant les facteurs thrombogènes (PAI-1, facteur von Willebrandt), les molécules d’adhésion leucocytaire (VCAM, sélectines), les molécules chimiotactiques (GM-CSF, IL-6), augmente la perméabilité vasculaire, induit un stress oxydatif (6). L’hyperglycémie contribue enfin à une hyperagrégabilité plaquettaire.

Les données épidémiologiques argumentent également la responsabilité de l’hyperglycémie. Ainsi, des études de cohortes de diabétiques insulinodépendants, dont la macroangiopathie est principalement influencée par l’atteinte glomérulaire et son cortège de facteurs de risque cardiovasculaire associés (HTA, dyslipidémie, hypofibrinolyse), ont montré que 7% des patients néanmoins développent une athéromatose en dehors de toute néphropathie ou autres facteurs de risque (7). Au cours du diabète non insulinodépendant, les données de l’UKPDS ont établi qu’une augmentation de 1% de l’HbA1c s’accompagne d’une élévation sur 10 ans de 10% de la mortalité cardiovasculaire (8) (figure 2). L’étude finlandaise de Kuopio a montré que l’HbA1c et la durée du diabète étaient les seuls facteurs prédicteurs indépendants de coronaropathie (9).

L’hyperglycémie paraît en fait directement impliquée dans le développement de la médiacalcose. En tant que facteur direct d’athérome, le facteur glucose agit principalement au niveau des artères des membres inférieurs, et à un degré moindre au niveau des coronaires et des troncs supraaortiques. En revanche, c’est en potentialisateur des autres facteurs de risque qu’il influence la coronaropathie.


2.1.2. L’hyperglycémie, facteur potentialisateur des autres facteurs de risque


Le diabétique de type 2 peut être exposé aux mêmes autres facteurs de risque que la population générale, mais ceux-ci sont tous à un niveau plus élevé chez le diabétique: cholestérolémie totale, LDL-cholestérol, triglycérides, 1/HDL, pression artérielle systolique, index de masse corporelle (10, figure 3), et ce sans différence significative entre les hommes et les femmes diabétiques.


2.1.2.1. Diabète et Hypertension artérielle


La contribution du facteur HTA au surcroit de risque cardiovasculaire du diabétique est estimée à 30%. L’étude MRFIT a bien documenté le rôle aggravant du diabète dans le risque lié à l’HTA par rapport à la population non diabétique, ainsi que la majoration continue du risque du diabétique avec l’augmentation de la PA (2, figure 4).
Les liens entre HTA et risque cardiovasculaire du diabétique ne sont pas univoques selon la nature du diabète :
  • Dans le diabète de type 1, c’est l’existence d’une néphropathie diabétique, principal facteur d’HTA, qui est le déterminant majeur du risque cardiovasculaire. Cela a été clairement montré dans l’étude du Registre finlandais du diabète de type 1, dans laquelle à l’âge de 40 ans, 43% des patients DID atteints de néphropathie diabétique présentaient une maladie cardiovasculaire contre 7% de patients DID identiques par ailleurs mais indemnes de protéinurie (7). Cette étude a montré un risque relatif de cardiopathie ischémique de 10.3 chez les patients DID néphropathes par rapport aux patients non néphropathes.
  • Dans le diabète de type 2, la nature des liens entre HTA, albuminurie et risque reste à préciser, dans la mesure où HTA et albuminurie précède souvent le diagnostic de diabète (11). En présence d’une microalbuminurie, le risque de mortalité coronarienne est accru d’un facteur 2 à 4 selon les études (12). La microalbuminurie, plus qu’un marqueur d’atteinte rénale, peut être interprétée comme un indice de dysfonctionnement endothélial diffus faisant le lit de l’athéromatose.

  • Toujours est-il que toutes les études d’intervention thérapeutique ont démontré l’efficacité du traitement antihypertenseur pour réduire le risque cardiovasculaire du diabétique comme du non-diabétique (13). La récente étude HOT, qui visait 18790 patients dont 1500 diabétiques avec une PAD de 100-115 mmHg, a montré que le traitement antihypertenseur (Felodipine) exerçait un effet continu de réduction du nombre d’évènement cardiovasculaire chez le diabétique: en d’autres termes, plus le niveau de PAD recherché était bas, plus le nombre d’évènements était faible (14). Cette continuité dans l’effet bénéfique du traitement antihypertenseur ne permet pas de fixer d’objectifs tensionnels, mais suggère que l’effet favorable sera d’autant plus important que la baisse tensionnelle aura été forte. La limite du bénéfice reste donc à déterminer.

    Une autre histoire est celle de la stratégie médicamenteuse à privilégier chez le diabétique de type 2. L’étude UKPDS n’a pas permis d’individualiser bêta-bloqueurs et inhibiteurs de l’enzyme de conversion, qui paraissaient également bénéfiques dans la réduction du risque cardiovasculaire du diabétique, si ce n’est une légère tendance à une majoration pondérale avec l’aténolol (15). A la décharge des bêta-bloquants, rappelons aussi que l’on a observé un risque relatif d’hypoglycémie sévère plus fort avec les IEC qu’avec les bêta-bloquants (16). En ce qui concerne les diurétiques, malgré leurs effets métaboliques délétères, il existe des niveaux de preuve convaincants quant à leur effet de réduction du risque cardiovasculaire (17). Enfin, la classe des calcium-bloqueurs et notamment des dihydropyridines fait l’objet d’une controverse récente quant à leur utilisation chez le diabétique. Si l’étude HOT a illustré l’intérêt de cette classe thérapeutique, trois autres études (MIDAS, FACET et ABCD), dont le design comparait un IEC et une dihydropyridine, ont individualisé un risque relatif d’accident cardiovasculaire plus élevé dans le groupe calcium-bloqueur (18-20). L’absence de groupe placebo ne permet cependant pas encore de conclure sur ce débat (21).


    2.1.2.2. Diabète et Dyslipidémie


    Le diabète de type 2 se caractérise par des anomalies quantitatives et qualitatives des lipoprotéines qui concourent au développement de la macroangiopathie. Ces anomalies sont en fait préexistantes au diabète et sont détectables dès la phase prédiabétique d’insulinorésistance. Leur déterminisme est complexe mais fait intervenir de façon majeure tant l’hyperglycémie que l’insulinorésistance. On décrit principalement une hypertriglycéridémie, tenant à l’augmentation du taux de VLDL et d’IDL, et une diminution du HDL-cholestérol (HDL2). Les particules de LDL deviennent majoritairement petites et denses, tandis que HDL et LDL s’enrichissent en triglycérides, les apoprotéines se gliquent et les LDL s’oxydent. Le diabète de type 1 équilibré comporte essentiellement des anomalies qualitatives des lipoprotéines non détectables sur un bilan lipidique standard.
    Si les arguments physiopathologiques et épidémiologiques militent fortement pour une intervention thérapeutique ciblant la dyslipidémie du diabétique, force est de reconnaître que cette intervention ne peut à l’heure actuelle s’appuyer que sur l’analyse de sous-groupes d’études de prévention secondaire en nombre restreint (3 études), d’effectifs diabétiques réduits, et ne s’adressant qu’à une seule classe médicamenteuse (les statines) (22-24).
    L’analyse globale des trois études de prévention secondaire par les statines, l’étude 4S (simvastatine), l’étude CARE (pravastatine) et l’étude LIPID, révèle que les statines peuvent prétendre réduire le risque relatif de morbimortalité cardiovasculaire de 25% chez les diabétiques comme chez les non-diabétiques (figure 5).
    Le type de dyslipidémie du diabétique rend cependant peu cohérent le choix des statines réputés sans effet majeur sur les VLDL, la taille des LDL ni les HDL, contrairement aux fibrates. De fait, le bénéfice essentiel des statines est observé dans les sous-groupes de patients présentant les taux de LDL les plus élevés, ce qui ne représente pas la majorité des diabétiques.
    On manque d’études de prévention utilisant les fibrates. Des trois principales études disponibles, la Helsinki Heart Study (gemfibrozil), la SENDCAP study (bezafibrate) et l’étude BIP (bezafibrate), on retire un intérêt potentiel pour cette classe thérapeutique chez les patients hypertriglycéridémiques (25-28). La récente étude VAHIT (gemfibrozil) rapporte chez les patients présentant une hypertriglycéridémie franche (<3 g/l) sans hyper-LDLémie (<1.4 g/l) une réduction de la mortalité cardiovasculaire associée à une franche réduction des triglycérides et l’élévation des taux de HDL.
    Outre la stratégie médicamenteuse, des interrogations subsistent enfin quant à l’attitude à avoir face au diabète de type 1, en présence d’un diabète déséquilibré, et en prévention primaire.


    2.1.2.3. Diabète et Ménopause


    Le diabète gomme l’effet protecteur cardiovasculaire du sexe féminin: l’incidence des maladies cardiovasculaires ne diffère pas entre l’homme et la femme diabétiques. Ceci étant, peut-on et doit-on envisager un traitement hormonal substitutif chez la femme diabétique ?
    Il est maintenant établi que le THS peut être prescrit chez la femme diabétique en dehors des habituelles contre-indications, dans la mesure où sa tolérance est bonne vis-à-vis des marqueurs lipidiques et des marqueurs de la thrombose, quelle que soit la forme, orale ou percutanée, du traitement.
    En revanche, il n’existe pas encore de preuve de la pertinence d’un tel traitement pour réduire le risque cardiovasculaire de la femme diabétique. La Nurse Health Study, qui enrolait plus de 120000 femmes dont 5% de diabétiques, avait rapporté un risque relatif de coronaropathie de 0.40 tant chez les femmes non-diabétiques que diabétiques sous THS, mais péchait par l’absence de randomisation. La récente étude HERS est la première étude contrôlée, randomisée contre placebo, testant l’intérêt du THS par oestrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone en prévention secondaire chez 2763 femmes dont 10% présentant un DID et 13% un DNID. Après un suivi moyen de 4 ans, cette étude a montré l’absence de différence entre les deux groupes en termes de mortalité globale, mortalité cardiovasculaire et évènements coronariens non mortels (29).
    Il est licite d’envisager un effet bénéfique du THS dans la mesure où la ménopause s’accompagne d’une élévation des taux de triglycérides, de remnants des chylomicrons, de l’augmentation des LDL de petite taille, d’une diminution des HDL2 et de la production endothéliale de NO. Cependant, il nous faudra attendre les résultats de deux autres études prospectives en cours, la Women’s Health Initiative, recourant aux oestroprogestatifs en prévention primosecondaire, et la RUTH Study évaluant l’intérêt du raloxifène.


    2.2. Le Facteur insulino résistance


    L’élévation de la glycémie peut traduire également la présence d’un syndrome d’insulinorésistance. L’hyperglycémie non diabétique semble ainsi constituer un marqueur de risque cardiovasculaire, comme l’ont montré les trois grandes études épidémiologiques parisienne, finlandaise et anglaise, voire même un marqueur de mortalité globale, toutes causes confondues (30). En fait, la longue période latente d’intolérance au glucose précédant le diabète contribue à exposer durablement le patient aux effets nocifs des divers facteurs de risque du syndrome plurimétabolique ou syndrome X (11). Ce syndrome d’insulinorésistance précédant de plusieurs années l’apparition du diabète explique la présence de complications coronariennes athéromateuses dès le diagnostic de diabète de type 2 dans 10 à 20% des cas. L’étude BIGPRO a apporté un élément explicatif, en montrant les corrélations entre, d’une part, la glycémie et l’insulinémie à jeûn, les triglycérides, le HDL, la PAS et le rapport TT/TH, et d’autre part les marqueurs de l’activité fibrinolytique et de la fonction endothéliale que sont l’activité PAI-1, l’antigène PAI-1 et l’antigène t-PA.

    En fait, tant dans l’étude Paris Prospective qui s’adressait à des hommes intolérants au glucose, que dans les études Diabetes Intervention Study ou UKPDS qui concernaient des diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués, l’analyse multivariée des facteurs de coronaropathie a individualisé à des degrés divers le tabagisme, les triglycérides, la pression artérielle systolique, le rapport taille/hanche, le cholestérol-LDL ou HDL, et l’HbA1c comme facteurs indépendants prédictifs (8, 31). En aucun cas, l’insulinémie n’apparaissait comme facteur de risque indépendant.


    2.3. Le facteur traitement


    La controverse soulevée dans les années 70 sur un possible effet délétère des sulfamides hypoglycémiants voire de l’insuline, semble avoir été écartée par l’étude UKPDS. Il demeure cependant des arguments physiopathologiques et cliniques militant contre l’usage des sulfamides chez le diabétique ischémique (32). L’étude DIGAMI a réactualisé l’intérêt des perfusions glucose-insuline-potassium à la phase aigue des accidents coronariens, en suggérant que les drogues comme les sulfonyluréees, favorisant la fermeture des canaux potassiques, bloqueraient les phénomènes adaptatifs de préconditionnement ischémique. La mortalité des diabétiques de type 2 insulinés est ainsi passé de 44% (groupe contrôle) à 33% (groupe insuline) sur un suivi de 3.4 ans (33).


    3. Thérapeutique


    Traitement du Diabétique à Risque Cardiovasculaire


    3.1. Moyens thérapeutiques



    3.1.1. UKPDS


    L’étude UKPDS a apporté les arguments thérapeutiques dont les diabétologues avaient besoin pour justifier leur pratique. Par le suivi prospectif de plus de 5000 diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués, mené entre 1977 et 1997, est démontré l’intérêt capital d’un bon contrôle glycémique (34, 35) et tensionnel (13, 15) :
  • un traitement hypoglycémiant intensif permet de réduire de 12% (p=0.029) le risque de développer une complication majeure en rapport avec le diabète: décès lié au diabète - infarctus myocardique non fatal ou angor ou insuffisance cardiaque - accident vasculaire cérébral non fatal - amputation - insuffisance rénale - atteinte rétinienne;
  • ce traitement hypoglycémiant intensif agit avant tout sur la microangiopathie, le risque en étant diminué de 25% ( p=0.0099), avec un risque de progression de la rétinopathie réduit de 21% (p=0.015) et un risque d’apparition d’une microalbuminurie réduit de 33% (p=0.0054);
  • l’effet du traitement hypoglycémiant intensif est moins marqué sur la macroangiopathie: on observe une réduction non significative de 10% (p=0.34) du risque de décès en rapport avec le diabète (infarctus myocardique fatal, mort subite, AVC, artériopathie périphérique, insuffisance rénale, hypo/hyperglycémie), de 6% ( p=0.44) du risque de décès toutes causes confondues, et de 16% (p=0.052) du risque d’infarctus du myocarde
  • ces effets étaient observés avec une réduction modeste de 0.9% de l’HbA1c moyenne;
  • les effets protecteurs étaient superposables selon que les patients étaient traités par sulfonylurées ou par insuline. Ces deux agents n’ont pas révéle d’effets délétères autres qu’une prise de poids. La metformine a apporté un bénéfice propre sur les complications macrovasculaires;
  • l’effet bénéfique du bon contrôle tensionnel s’est avéré plus fort que l’effet du contrôle glycémique. Les patients traités intensivement avaient une PA moyenne de 144/82 vs 154/87 mmHg et une réduction de 24% (p=0.0046) du risque de complications majeures du diabète, 32% (p=0.019) du risque de décès en rapport avec le diabète, 44% (p=0.013) du risque d’AVC, 37% (p=0.0092) du risque de microangiopathie, 56% (p=0.0043) du risque d’insuffisance cardiaque, 34% (p=0.0038) du risque de progression de la rétinopathie, et 47% (p=0.0036) du risque de détérioration de la vision (figure 6);
  • les effets protecteurs étaient superposables selon que les patients étaient traités par captopril ou aténolol, bien que le taux d’arrêt du traitement était supérieur avec ce dernier.

  • L’étude UKPDS a en fait conforté ce qui a été rapporté par d’autres essais portant tant sur le contrôle glycémique (36) que sur l’équilibration tensionnelle (études SHEP, HOT, SYST-EUR) (14, 17, 37)


    3.1.2. DCCT


    Au delà des effets bénéfiques démontrés sur la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie du diabétique de type 1 grâce au contrôle optimal de la glycémie, une étude ancillaire du DCCT s’est attachée à préciser le devenir de la macroangiopathie de ces patients (38). Cette publication rapporte une réduction importante quoique non significative (p=0.08) du nombre d’évènements cardiovasculaires dans le groupe traité intensivement (23 évènements) par rapport au groupe sous traitement conventionnel (40 évènements), ainsi qu’une diminution significative des paramètres lipidiques et une augmentation tout aussi significative du poids.


    3.1.3. ETDRS


    L’usage de l’aspirine en prévention primaire ou secondaire chez le diabétique repose sur un nombre restreint d’études. La Early Treatment Diabetic Retinopathy Study a montré chez les patients traités par aspirine (650 mg/j) un risque relatif de 0.91 (CI 0.75-1.11) pour la mortalité totale et de 0.83 (CI 0.66-1.04) pour l’infarctus myocardique (39).


    3.1.4. Nouvelles Approches


    Certaines données ont établi que l’atteinte coronarienne du diabétique se doublait d’une perte de la réserve microcirculatoire. C’est là l’intérêt de nouvelles approches stimulant la néoangiogenèse, comme cela a récemment été rapporté chez l’homme non diabétique à l’aide du transfert génique intramyocardique de VEGF. Un avenir brillant est également promis aux molécules interférant dans le métabolisme des produits avancés de glycation (AGE). Des résultats impressionnants ont ainsi été rapportés avec un récepteur soluble recombinant des AGE dans un modèle murin diabétique d’athérosclérose (souris APO-3 nul) (40).


    3.2. Prise en Charge Diagnostique et Thérapeutique


    L’analyse des différentes études d’intervention sur les facteurs de risque fait ressortir l’absence d’effet seuil, à savoir que la réduction du risque est indépendante du niveau du facteur. La nécessité d’une prise en charge des facteurs de risque pris globalement et non pas individuellement a été remarquablement illustrée par l’étude UKPDS où la prise en charge tensionnelle et glycémique se sont révélées complémentaires. La mise à la disposition du praticien de tables de prédiction du risque, malgré leurs imprécisions, participe à cette globalisation de prise en charge (41, 42). Les stratégies optimales d’exploration cardiovasculaires en fonction du niveau de risque restent à définir. Dans l’approche médicamenteuse, outre les pharmacopées antidiabétique, antihypertensive et hypolipémiante déjà débattues se pose la question des thérapeutiques antiagrégantes et antioxydantes pour lesquelles les niveaux de preuve chez le diabétique sont très insuffisants. Les stratégies thérapeutiques non médicamenteuses de la coronaropathie diabétique ont été précisées par plusieurs récentes études soulignant la supériorité sur l’angioplastie de la pose de stent associée à un traitement antiagrégant par abciximab (43). L’avenir permettra probablement d’adapter la prévention primaire et secondaire aux données génétiques (44). Quant aux approches comportementales visant l’éducation nutritionnelle de la population, le tabagisme ou l’activité physique, cela est une autre histoire, où les enjeux d’économie de santé ne rencontrent plus les intérêts industriels.


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  • Mots-clés :

    Diabète, facteurs de risque cardio-vasculaire, HTA, dyslipidémie.



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