1.1. Les phospholipides


Les phospholipides sont des lipides contenant un ou plusieurs radicaux phosphate, en particulier ceux dérivant du glycérol (phosphoglycérides voir glycérophospholipides) ou de la sphingosine (sphingolipides). Ce sont des lipides polaires, organisés en double couche, qui sont d'une grande importance pour la structure et les fonctions de la membrane cellulaire.

1.2. Les anticorps antiphospholipides


Les anticorps antiphospholipides sont une famille d’auto-anticorps ayant des spécificités et des affinités diverses ; ils sont dirigés contre les phospholipides, contre les protéines liant les phospholipides (aussi appelées cofacteurs) ou contre les deux ; ils peuvent avoir un effet pathogène en interférant avec les phospholipides membranaires des cellules endothéliales et des plaquettes ou avec les phospholipides impliqués dans la cascade de la coagulation ; les anticorps antiphospholipides les plus importants en clinique sont l’anticoagulant lupique, les anticorps anticardiolipine et les anticorps anti-β2-GPI. Cependant, on connaît aussi le rôle thrombogène des anticorps anti-phosphatidyl-éthanolamine (PE), anti-prothrombine, anti-annexine V, anti-mitochondries type 5 (M5) et anti-cellules endothéliales (AECA).


1.2.1. Anticoagulant lupique

Il s’agit d’un auto-anticorps, encore appelé anticoagulant circulant (du fait de son effet in vitro sur le TCA bien qu’il ait un effet thrombogène in vivo).
Il a souvent une spécificité anti-prothrombinase.
Il entraîne un allongement spontané du temps de céphaline activé (TCA), test fonctionnel de coagulation qui dépend des phospholipides ; cet allongement n’est pas corrigé par l’adjonction d’un plasma normal ce qui permet d’écarter un déficit en facteur de la coagulation et de conclure à la présence d’un anticorps inhibiteur.


1.2.2. Anticorps anticardiolipine

Il s’agit d’auto-anticorps dirigés contre la cardiolipine, phospholipide extrait du cœur de bœuf, présent à la surface des mitochondries.
Ces anticorps peuvent être de type IgM ou IgG (plus thrombogènes) .
Ils sont dosés par ELISA.


1.2.3. Anticorps anti-β

Il s’agit d’auto-anticorps dirigés contre la β2GPI, protéine ayant une grande affinité pour les phospholipides chargés négativement. La β2GPI joue un rôle dans la coagulation et dans la réponse immune ; c’est un cofacteur associé à la cardiolipine.
Les anticorps anti-β2GPI, notamment de type IgG, sont potentiellement thrombogènes [13].
Ils sont dosés par ELISA.

1.3. Le syndrome des antiphospholipides (APS) [2, 18]


Le syndrome des antiphospholipides « simple » ou « classique », ou syndrome de Hughes, est une pathologie caractérisée par l'association de thromboses (artérielles, veineuses ou placentaires) à la présence d’auto-anticorps antiphospholipides sériques.

Lorsque ce syndrome est isolé, on parle de syndrome des antiphospholipides «primaire».

Lorsqu'il s'associe à une autre maladie auto-immune, à une infection ou une prise médicamenteuse, on parle de syndrome des antiphospholipides «secondaire».

1.4. Le syndrome catastrophique des antiphospholipides (CAPS) [4]


Le syndrome catastrophique des antiphospholipides ou syndrome d’Asherson, est une forme rare et gravissime du syndrome des antiphospholipides, caractérisée par des thromboses multiples simultanées de nombreux organes, conduisant à une défaillance multiviscérale.

2.1. Anticorps antiphospholipides [18]


Des anticorps antiphospholipides sont trouvés chez :

1 à 5 % des sujets jeunes apparemment en bonne santé

(cette prévalence est plus importante chez les enfants et chez les sujets âgés ou atteints de pathologies associées),

3 à 17 % des patients ayant une thrombose veineuse,

5 à 15 % des patients ayant un infarctus du myocarde,

5 à 46 % des patients ayant des accidents vasculaires cérébraux récidivants (l’association la plus forte est notée pour les accidents vasculaires cérébraux survenant avant 50 ans),

10 à 20 % des femmes présentant des avortements répétés avant la 9ème semaine de gestation,

les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (12 à 30 % ont des anticorps anticardiolipine et/ou 15 à 34 % ont un anticoagulant lupique).

NB : des anticorps antiphospholipides peuvent aussi s’observer au cours d’infections (VIH, syphilis, hépatite C, cytomégalovirus, lèpre) et sous certains traitements ; ces anticorps n’ont pas d’activité anti-β2-GPI et ne sont généralement pas associés à des thromboses.

2.2. Syndrome des antiphospholipides [18]


La fréquence du syndrome des antiphospholipides dans la population générale n’est pas connue. Le syndrome des antiphospholipides secondaire est plus fréquent chez les femmes ainsi que chez les hispaniques ou les personnes de race noire du fait de la prévalence accrue du lupus chez ces sujets.
Un syndrome des antiphospholipides peut se développer chez 50 à 70 % des patients ayant à la fois un lupus érythémateux disséminé et des anticorps antiphospholipides après un suivi de 20 ans ; mais près de 30 % de patients atteints de lupus et d'anticorps antiphospholipides n'ont aucune manifestation de syndrome des antiphospholipides après sept ans.
Les facteurs de risque d'événements thrombotiques sont : des antécédents de thrombose, la présence d'anticorps de type lupus anticoagulant et un taux élevé d'anticorps IgG anticardiolipine, chacun de ces facteurs augmentant le risque de thrombose jusqu'à cinq fois ; la persistance d'anticorps antiphospholipides apparaît également augmenter le risque de thrombose. Cependant, en dehors de toute manifestation thrombotique, aucun de ces facteurs pris individuellement ne peut à lui seul le justifier un traitement anticoagulant.

3. Génétique

Plusieurs études ont suggéré l’existence de facteurs génétiques favorisants. En effet, environ un tiers des parents proches de patients atteints de syndrome des antiphospholipides auraient des anticorps anticardiolipine. Certains haplotypes HLA seraient plus volontiers associés à la présence d’anticorps anticardiolipines ou anti-β2-GPI; en particulier, des haplotypes ayant des allèles déficients pour la fraction C4 du complément.
Cependant, ces données ne permettent aucunement de formuler un conseil génétique chez les patients atteints de syndrome des antiphospholipides.

4. Physiopathologie


Le syndrome des antiphospholipides est un exemple de maladie médiée par les auto-anticorps.
Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquelles les anticorps antiphospholipides favorisent les thromboses [11].

4.1. A l’échelon moléculaire


Les anticorps antiphospholipides sont capables d’inhiber les réactions anticoagulantes sur les membranes cellulaires. En effet, ils inhibent la protéine C, l’activité antithrombine, l’activité anticoagulante de la β2-GPI et déplacent l’annexine V qui est un anticoagulant puissant.

4.2. A l’échelon cellulaire


Les anticorps antiphospholipides agissent au niveau des monocytes, des cellules endothéliales et des plaquettes.
Au niveau des monocytes, ils favorisent l’expression du facteur tissulaire.
Au niveau des cellules endothéliales, ils augmentent l’activité procoagulante (grâce à l’expression du facteur tissulaire et de molécules d’adhésion), diminuent la fibrinolyse et dérégulent les écosanoïdes (en diminuant la production endothéliale de prostaglandine-I2 et en augmentant la production de thromboxane A2 plaquettaire).
Enfin, les antiphospholipides augmentent l’agrégation et l’activation plaquettaires.
On ne sait pas encore précisément quels phospholipides cellulaires et quelles protéines liant les phospholipides sont la cible des anticorps antiphospholipides in vivo. L'absence de phospholipides anioniques à la surface cellulaire et l'apparent manque de réactivité des anticorps antiphospholipides avec les cellules intactes suggèrent que la perturbation de la membrane cellulaire est nécessaire à la liaison des anticorps antiphospholipides. En effet certains anticorps antiphospholipides réagissent avec les plaquettes activées et les cellules apoptotiques ; ces dernières ont subi une perte de la distribution normalement asymétrique de leurs phospholipides membranaires et exposent ainsi les phospholipides anioniques à leur surface. La liaison des anticorps antiphospholipides aux cellules apoptotiques dépend de la β2-GPI de même que l'induction des anticorps antiphospholipides par les cellules apoptotiques [18].

5. Circonstances de diagnostic du syndrome des antiphospholipides

Les modes de révélation du syndrome des antiphospholipides sont multiples.

Les plus fréquents sont les suivants :

thromboses veineuses [cf. Fig. 1 et 2] (le plus souvent thromboses veineuses profondes récurrentes des membres inférieurs) ou embolies pulmonaires inexpliquées [cf. Fig. 3],

Fig.1. Photo : échographie, thrombose veineuse profonde du membre inférieur chez une femme de 24 ans atteinte de syndrome primaire des antiphospholipides
(F. Sarrot-Reynauld)


Fig.2. Photo : thrombose veineuse superficielle chez un homme de 35 ans atteint de syndrome primaire des antiphospholipides
(Club Rhumatismes et Inflammation)

Fig.3. Photo : aspect scintigraphique d'embolies pulmonaires multiples chez un patient atteint de syndrome primaire des antiphospholipides.
(Club Rhumatismes et Inflammation)

thromboses artérielles [cf. Fig. 4, 5, 6 et 7]: en particulier accidents vasculaires cérébraux transitoires ou constitués [cf. Fig. 8], notamment chez le sujet jeune, mais aussi thromboses coronaires, rénales, mésentériques…,

Fig.4. Photo : gangrène d'orteil au cours d'un syndrome primaire des antiphospholipides avec endocardite de Libman Sacks
(E. Hachulla)

Fig.5. Photo : artérite thrombotique distale des membres inférieurs chez un patient ayant un syndrome primaire des antiphospholipides
(Club Rhumatismes et Inflammation)

Fig.6. Photo : nécrose cutanée du menton chez une patiente atteinte de HELLP syndrome révélant un syndrome primaire des antiphospholipides
(Club Rhumatismes et Inflammation)

Fig.7. Photo : ischémie digitale chez une jeune femme de 15 ans ayant un syndrome primaire des antiphospholipides
(Club Rhumatismes et Inflammation)

Fig.8. Photo : infarctus occipital chez un patient atteint de syndrome primaire des antiphospholipides : aspect d'hypersignal en T2 à l'IRM cérébrale.
(Club Rhumatismes et Inflammation)

fausses couches répétées,

découverte d’un allongement spontané du temps de céphaline activé (TCA > 1,3 x témoin) lors d’un bilan pré-opératoire par exemple.

Le syndrome des antiphospholipides peut aussi se révéler par une thrombopénie inexpliquée ou un livedo reticularis [cf. Fig. 9 et 10].

Fig.9. Photo : livedo au cours d'un syndrome primaire des antiphospholipides
(F. Sarrot-Reynauld)

Fig.10. Photo : livedo typique chez une patiente atteinte du syndrome primaire des antiphospholipides
(Club Rhumatismes et Inflammation)

Il peut, par ailleurs, être mis en évidence dans le cadre d’une recherche systématique au cours d’un lupus.

6.1. Clinique


Le tableau clinique du syndrome des antiphospholipides «simple» ou «classique» est caractérisé par des thromboses artérielles ou veineuses et par des complications obstétricales.


6.1.1. Les thromboses



6.1.1.1. Les thromboses veineuses


Les thromboses veineuses profondes [cf. Fig. 1], ou occasionnellement superficielles [cf. Fig. 2], surtout des membres inférieurs, sont les occlusions veineuses les plus souvent observées, chez un patient sur deux [6]. Elles peuvent se compliquer d’embolie pulmonaire [cf. Fig. 3].


6.1.1.2. Les thromboses artérielles


Les accidents vasculaires cérébraux constitués [cf. Fig. 8] souvent précédés d’accidents transitoires, sont les complications artérielles les plus fréquentes et seraient observés jusque dans 35 % des cas [6].

Cependant, les thromboses peuvent concerner de nombreux vaisseaux, artériels ou veineux, de gros ou de petit calibre. Ainsi, de nombreuses manifestations cliniques [cf. Tableau I], liées à des occlusions vasculaires cérébrales, cardiaques [cf. Fig. 7], pulmonaires [cf. Fig. 3], hépatiques, rénales, surrénales, cutanées [cf. Fig. 6, 9 et 10], oculaires... peuvent s’observer [6]. Un même patient peut présenter plusieurs de ces manifestations, de façon simultanée ou à un intervalle de plusieurs semaines, mois ou années.

Tableau I: manifestations cliniques du syndrome des antiphospholipides
[6, 18]


6.1.2. Les complications obstétricales


Les complications obstétricales du syndrome des antiphospholipides englobent les avortements précoces à répétition, les pertes fœtales et les naissances prématurées par éclampsie, pré-éclampsie ou insuffisance placentaire. Les pertes fœtales peuvent survenir à tout moment de la grossesse mais sont plus fréquentes au 2ème et 3ème trimestre. Elles sont principalement dues à des thromboses et à des infarcissements placentaires.

6.2. Biologie


Les anomalies biologiques les plus souvent retrouvées sont la thrombopénie (fréquente, rarement < 20 G/l), l’allongement spontané du TCA (> 1,3 x témoin) et une fausse réaction syphilitique positive (VDRL +, TPHA-). Plus rarement, on peut observer une anémie hémolytique ou un test de Coombs positif.
D’autres perturbations peuvent s’observer, selon les organes concernés par les thromboses : élévation des D-dimères (non spécifique) en cas de thrombose veineuse, hypoxie en cas d’embolie pulmonaire grave, élévation de la myoglobine et de la troponine en cas d’infarctus, hématurie, protéinurie, élévation de l’urée et de la créatininémie, élévation des enzymes hépatiques...
Il est possible de rechercher et de doser divers types d’anticorps antiphospholipides ou anti-cofacteurs. Cependant, ces examens sont coûteux [cf. Tableau II] et ne sont pas toujours parfaitement standardisés. Il importe donc de limiter les dosages aux anticorps ayant une signification clinique et ainsi une utilité diagnostique évidente.

Tableau II: coût des analyses biologiques
(F. Sarrot-Reynauld)

Parmi les anticorps antiphospholipides ou anti-cofacteurs, certains sont plus volontiers associés à des thromboses [13] : c’est le cas de façon certaine pour l’anticoagulant lupique (LA) et possiblement pour les anticorps anticardiolipine (ACL) et anti-β2GPI. Il existe d’autres anticorps antiphospholipides (anti-phosphatidyl-inositol, anti-phosphatidyl-sérine) ou anti-cofacteurs dont le dosage n’a pas d’intérêt clinique démontré en dehors d’études de recherche clinique [21] ; une exception doit être faite pour les anticorps anti-phosphatidyl-éthanolamine (anti-PE) notamment IgM, anti-prothrombine et anti-annexine V qui peuvent être recherchés en deuxième intention en cas de thrombose ou de fausses couches répétées ; certains proposent aussi de rechercher en troisième intention les anticorps anti-mitochondrie type 5 (anti-M5).
Enfin, lorsque le syndrome des antiphospholipides est «secondaire», d’autres anomalies biologiques peuvent s’observer : présence d’anticorps antinucléaires en cas de lupus, sérologie VIH + en cas d’infection par le VIH….

6.3. Imagerie


Diverses explorations (échographies-Doppler [cf. Fig. 1], scanner, IRM [cf. Fig. 8], angiographies) peuvent être effectuées pour objectiver les thromboses, en fonction de l’organe atteint. Autant que possible, les examens non agressifs seront préférés.

6.4. Anatomie-pathologique


Les lésions observées sont des lésions de thrombose et/ou d’infarctus et de nécrose tissulaire, sans inflammation associée [cf. Fig. 11]; cependant, dans le syndrome des antiphospholipides «secondaire», des lésions de vascularite peuvent coexister.
L’étude histologique des tissus lésés n’est pas indispensable au diagnostic. En revanche, dans le cas des avortements répétés, l’analyse du produit de fausse couche est utile : elle permet d’écarter une anomalie chromosomique et d’objectiver les infarctus placentaires.

Fig.11. Photo : biopsie de la nécrose cutanée du menton de la patiente atteinte de HELLP syndrome de la figure 6 : thrombose de plusieurs lumières artériolaires sans signe de vascularite.
(Club Rhumatismes et Inflammation)

7.1. Diagnostic positif


Il repose sur l’association de signes cliniques et biologiques.


7.1.1. Signes cliniques

Thromboses veineuses, artérielles ou des petits vaisseaux

Complications obstétricales : avortements spontanés répétés (≥ 3) ou pertes fœtales ou prématurité par éclampsie, pré-éclampsie ou insuffisance placentaire.

7.1.2. Signes biologiques [1]

Présence dans le plasma d’un anticoagulant lupique (LA) (12,15 €) à 2 reprises au moins à 6 semaines d’intervalle, définie par :

allongement du TCA,

absence de correction par le mélange avec un plasma normal appauvri en plaquettes,

raccourcissement ou correction du TCA par addition de phospholipides en excès,

élimination d’autres anomalies de la coagulation (inhibiteur du VIII, héparine….)

Présence dans le sang d’anticorps anticardiolipine (ACL) IgG et/ou IgM en ELISA standardisé (18,90 €) à taux modéré ou élevé, soit > 20 U / ml à 2 reprises au moins à 6 semaines d’intervalle (sensibilité > 98 %, spécificité = 60 % [Harris])

modéré

20-80 U GPL / ml (soit 20-80 µg d’ACL IgG / ml)

20-60 U MPL / ml soit 20-60 µg d’ACL IgM / ml)

élevé

80 U GPL / ml (soit > 80 µg d’ACL IgG / ml)

60 U MPL / ml (soit > 60 µg d’ACL IgM / ml)

Présence dans le plasma d’anticorps anti-β2-GPI en AphL ELISA (18,90 €) (dosage à proposer en cas de négativité d’un des tests précédents). (sensibilité = 98 %, spécificité = 99 % [Harris])

7.2. Diagnostic étiologique


Le syndrome des antiphospholipides peut être secondaire à une maladie auto-immune systémique (notamment le lupus érythémateux disséminé), à une infection (entre autres VIH), à une néoplasie ou à une prise médicamenteuse (oestro-progestatifs en particulier) [7].
Il importe d’identifier ces diverses situations [cf. Tableau III ] qui nécessitent un traitement ou des mesures spécifiques.

Tableau III : situations associées à la présence d’antiphospholipides
(F. Sarrot-Reynauld)

7.3. Diagnostic différentiel



7.3.1. Devant une thrombose vasculaire [18]



7.3.1.1. Facteurs de risque acquis

de thrombose artérielle : tabagisme, hypertension, diabète, hyperlipémie, contraception orale, polyglobulie, hyperviscosité...

de thrombose veineuse : immobilisation, chirurgie, cancer, syndrome néphrotique, contraception orale, insuffisance cardiaque congestive, obésité....

7.3.1.2. Facteurs de risque congénitaux


Déficits en protéine C, protéine S et antithrombine III, résistance à la protéine C activée (facteur V de Leiden), allèle 20210 de la prothrombine, polymorphismes de l’inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène, augmentation du facteur VIII, défauts du facteur XII, dysfibrinogénémie, homocystéinémie....


7.3.2. Devant des fausses couches répétées



7.3.2.1. Anomalie chromosomique fœtale



7.3.2.2. Pathologie maternelle 


Diabète, hypothyroïdie, infection, endométriose, anomalies utérines (malformation, fibrome...)


7.3.3. Devant un allongement spontané du TCA (> 1,3 x témoin)



7.3.3.1. si le temps de Quick est allongé (TP < 75 %, INR augmenté)

Si les plaquettes sont diminuées : rechercher une CIVD

si les cofacteurs II, VII, X sont diminués : rechercher la cause d’une carence en vitamine K (traitement AVK, malabsorption...)

si le facteur V est diminué : rechercher une cause d’insuffisance hépato-cellulaire.

7.3.3.2. si le temps de Quick est normal (TP > 75 %, INR normal)

si on note une correction du TCA après mélange du plasma du malade avec un plasma témoin :

si le temps de saignement est allongé (> 8 minutes) : maladie de Willebrand

s’il existe une baisse isolée du facteur VIII : hémophilie A

s’il existe une baisse isolée du facteur IX : hémophilie B

sinon : autres déficits rares en XI, XII, prékallicréine, kininogène de haut poids moléculaire

s’il n’y a pas de correction du TCA après mélange du plasma du malade avec un plasma témoin : présence d’un anticoagulant circulant :

soit anticoagulant lupique (LA) de type anti-prothrombinase

soit anticorps acquis anti-VIII (au cours du lupus, chez les hémophiles transfusés...)

8.1. Les critères de classification du syndrome des antiphospholipides


Ces critères, dits « critères de Sapporo », ont été proposés en 1999 par Wilson et coll. [20]
On exige au moins 1 critère clinique + 1 critère biologique pour parler de syndrome des antiphospholipides
Attention : il s’agit de critères de classification, non de critères diagnostiques !


8.1.1. Critères cliniques



8.1.1.1. Thrombose vasculaire


Un ou plusieurs épisodes cliniques de thrombose artérielle, veineuse ou des petits vaisseaux, quel que soit le tissu ou l’organe.
La thrombose doit être confirmée par un examen d’imagerie ou par doppler ou par histologie, à l’exception des thromboses veineuses superficielles.
En histologie, la thrombose doit être présente sans signes d’inflammation de la paroi vasculaire.


8.1.1.2. Pathologie de la grossesse

Une ou plusieurs morts inexpliquées d’un fœtus morphologiquement normal, à ou après la 10ème semaine de gestation (la normalité morphologique doit être documentée par échographie ou par examen macroscopique du fœtus),

ou une ou plusieurs naissances prématurées d’un nouveau-né morphologiquement normal, à ou avant la 34ème semaine de gestation, en rapport avec une pré-éclampsie sévère, une éclampsie ou une insuffisance placentaire,

ou trois (ou plus) avortements spontanés consécutifs inexpliqués, avant la 10ème semaine de gestation, sans anomalies maternelles anatomiques ou hormonales et sans cause chromosomique paternelle ou maternelle.

8.1.2. Critères biologiques



8.1.2.1. Anticorps anticardiolipine (ACL) d’isotype IgG et/ou IgM


Présents à des taux moyens ou élevés dans le sang, à deux occasions ou plus, à au moins six semaines d’intervalle, mesurés par une technique ELISA standardisée pour le dosage des anticorps anticardiolipine dépendant de la β2GPI.


8.1.2.2. Anticoagulant lupique (LA) ( = anticoagulant circulant ACC)


Anticorps de type « lupus anticoagulant » présent dans le plasma à deux occasions ou plus, à au moins six semaines d’intervalle détecté selon les recommandations de l’International Society on Thrombosis and Hemostasis, avec les étapes suivantes :

allongement du temps de coagulation dépendante des phospholipides sur un test de dépistage, par exemple temps de thromboplastine partiel activé, temps céphaline kaolin (TCK), temps de venin de vipère dilué de Russel, temps de prothrombine diluée, temps de Textarine,

absence de correction de l’allongement du temps de coagulation sur le test de dépistage par le mélange avec un plasma normal appauvri en plaquettes,

raccourcissement ou correction de l’allongement du temps de coagulation sur le test de dépistage par addition de phospholipides en excès,

élimination d’autres anomalies de la coagulation, par exemple un inhibiteur du facteur VIII ou héparine.

Ces critères ont été validés en 2000 par Lockshin et coll. [19] : Si au moins 1 critère clinique + 1 critère biologique :

Sensibilité = 71 %,

Spécificité = 98 %,

Valeur prédictive positive = 95 %,

Valeur prédictive négative = 88 %.

8.2. Les critères préliminaires de classification du syndrome catastrophique des antiphospholipides


Des critères ont été établis en 2003 par Asherson et coll. [3].

1-Preuve de l’implication de trois (ou plus) organes, systèmes et/ou tissus *
2-Développement des manifestations de façon simultanée ou en moins d’une semaine
3-Confirmation par l’histopathologie de l’occlusion des petits vaisseaux dans au moins un organe ou tissu **
4-Confirmation biologique de la présence d’anticorps antiphospholipides (anticoagulant lupique et/ou anticorps anticardiolipine) ***

* habituellement preuve clinique d’occlusion vasculaire, confirmée par les techniques d’imagerie le cas échéant ; l’atteinte rénale est définie par une augmentation de 50% de la créatininémie, une hypertension artérielle systémique sévère (>180/100 mm de Hg) et/ou une protéinurie (> 500 mg/j)
** pour la confirmation histopathologique, une preuve significative de thrombose doit être présente, bien qu’une vascularite puisse occasionnellement co-exister
*** si le patient n’était pas connu comme porteur d’un syndrome des antiphospholipides, la confirmation biologique requiert que la présence d’anticorps antiphospholipides soit détectée à au moins deux reprises, à six semaines d’intervalle au moins (non nécessairement au moment de l’évènement) selon les critères de classification de l’APS

syndrome catastrophique des antiphospholipides certain : si 4 critères
syndrome catastrophique des antiphospholipides probable :

si 4 critères mais atteinte de seulement deux organes, systèmes ou tissus,

si 4 critères mais absence de confirmation biologique à 6 semaines d’intervalle du fait du décès précoce d’un patient jamais testé auparavant pour les antiphospholipides,

si 1, 2 et 4,

si 1, 3 et 4 et développement d’un 3ème évènement en plus d’une semaine mais moins d’un mois, malgré le traitement anticoagulant.

Ces critères ont été validés en 2005 par Cervera et coll. [5] sur 220 patients inclus dans le registre européen des syndromes catastrophiques des antiphospholipides et 175 sujets contrôles.

Sensibilité = 90,3 %,

Spécificité = 99,4 %,

Valeur prédictive positive = 99,4 %,

Valeur prédictive négative = 91,1 %.

9. Evolution et pronostic


Selon les études, le risque spontané de récurrence des thromboses chez les patients atteints de syndrome des antiphospholipides varie de 20 à 70 % [14] ; chez les patients lupiques ayant un syndrome des antiphospholipides, l’incidence des thromboses est de 2 pour 100 personnes-années.
Les diverses études prospectives portant sur la prévention des complications de la grossesse au cours du syndrome des antiphospholipides ont montré dans les groupes placebo des taux de 15 à 83 % de récurrence des pertes fœtales [17].
Dans de très rares cas, peut survenir un syndrome catastrophique des antiphospholipides (CAPS), dont la mortalité avoisine les 50 %.

10. Cas particulier du syndrome catastrophique des antiphospholipides (CAPS)


Il s’agit d’une forme rare du syndrome des antiphospholipides décrite pour la première fois en 1992 par Asherson [4].
En 2005, le registre européen des CAPS a permis de recenser et de documenter 253 cas.
Le CAPS peut survenir de novo ou bien au cours de syndromes des antiphospholipides primaires ou secondaires.
Les facteurs déclenchant le CAPS sont : les infections (20 %), les traumatismes (14 %), les arrêts ou sous-dosages de traitement anticoagulant (7 %), les néoplasies (5,5 %), la grossesse (5 %), les poussées de lupus (3 %) ; dans 45 % des cas, ces facteurs restent inconnus.
Le tableau clinique est gravissime, nécessitant le plus souvent une hospitalisation en secteur de soins intensifs. Les patients présentent des occlusions vasculaires multiples touchant surtout les petits vaisseaux (par exemple de l’intestin, du cerveau, du cœur ou des reins) mais aussi les gros vaisseaux. La symptomatologie dépend des organes touchés.
On observe une thrombopénie, souvent sévère, dans plus de 60 % des cas, une hémolyse dans un cas sur trois, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) dans 20 % des cas. On note fréquemment la présence d’anticorps anticardiolipine IgG ou moins souvent IgM.
Du fait de la nécrose tissulaire, il s’ensuit une réponse inflammatoire systémique et de nombreux patients développent un syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte (SDRA, ARDS en anglais).
Malgré les traitements par héparine parentérale, corticoïdes et antibiotiques, la mortalité du CAPS est d’environ 50 %.

11. Traitement


L’élimination des anticorps antiphospholipides, notamment de l’anticoagulant lupique peut être obtenue par divers moyens (administration de fortes doses de corticoïdes, traitements immunosuppresseurs ou échanges plasmatiques). Cependant, l’effet de ces thérapeutiques est transitoire et les anticorps réapparaissent en une à trois semaines après l’arrêt du traitement. C’est pourquoi, en dehors des cas pour lesquels la maladie sous-jacente (ex : lupus) ou la gravité du tableau clinique (ex : CAPS) nécessitent un traitement spécifique, l’objectif du traitement est de prévenir les thromboses induites par les antiphospholipides.

11.1. Mesures générales


Tous les patients atteints de syndrome des antiphospholipides doivent faire l’objet d’une prévention active et d’un traitement de tous leurs facteurs de risque cardio-vasculaires : hypertension artérielle, hypercholestérolémie, néphropathies associées, tabagisme, sédentarité....
L’administration de contraceptifs oraux doit être très prudente (éviter les oestrogènes).
Enfin, on veillera, chez les patients traités par anti-agrégants ou anti-coagulants, à éviter les anti-inflammatoires non stéroïdiens et toute autre thérapeutique pouvant générer une interaction médicamenteuse.

11.2. Prévention primaire des thromboses


La prévention primaire des thromboses chez les patients ayant des anticorps antiphospholipides serait souhaitable. Cependant, compte tenu des risques des traitements anticoagulants et de l’absence de preuve de leur bénéfice en prévention primaire, aucune recommandation thérapeutique formelle ne peut être émise.
En pratique, on pourrait proposer une prophylaxie par aspirine (75-150 mg/j) chez certains patients à haut risque (par exemple avec un anticoagulant lupique associé à d’autres facteurs de thrombose), voire des anti-vitamine K (AVK) chez les patients à très haut risque (par exemple avec un anticoagulant lupique et une fibrillation auriculaire) [9]. On recommande également l’utilisation d’HBPM à doses préventives pour éviter les thromboses veineuses chez ces patients en cas d’intervention chirurgicale (notamment de la hanche), d’alitement prolongé ou de post-partum [7].

11.3. Prévention secondaire des thromboses


La survenue d’une thrombose vasculaire au cours du syndrome des antiphospholipides est une indication formelle de traitement anticoagulant à doses curatives, à vie. Le choix se porte habituellement sur les AVK à demi-vie longue (36-42h) comme la warfarine (Coumadine®) dont l’efficacité a été validée dans cette indication par des essais contrôlés [cf. Tableau IV] pour l’adaptation des doses selon l’INR]

Tableau IV : guide d’adaptation thérapeutique d’un traitement par warfarine
(F. Sarrot-Reynauld)

Le débat porte sur le niveau d’INR à obtenir. Des études contrôlées prospectives [10, 12] ont montré que l’INR devait être compris entre 2 et 3. Certains auteurs [16] proposent, sur la base d’études rétrospectives antérieures, de leur expérience et d’une analyse critique des études précitées, un traitement plus intensif : INR entre 2 et 3 pour les thromboses veineuses, INR entre 3 et 4 pour les thromboses artérielles ou pour les thromboses veineuses récurrentes. D’autres auteurs [8, 21], vu les données de la littérature, recommandent plutôt d’utiliser les AVK avec un INR entre 2 et 3 en cas de thrombose veineuse, associés à de l’aspirine pour les thromboses artérielles.
La plupart des auteurs soulignent le danger de l’arrêt du traitement anticoagulant chez ces patients en raison du risque de récidive de thrombose et/ou de syndrome catastrophique des antiphospholipides.

11.4. Prévention secondaire des complications de la grossesse


Cette question a fait l’objet de plusieurs études contrôlées [17] qui recommandent l’utilisation de faibles doses d’aspirine (50-100 mg/j) et d’héparine (HBPM) (5000 UI/j d’après Farquharson et coll. ou 10000 UI/j d’après Rai et coll.) ; le traitement doit être entrepris dès le début de la grossesse et maintenu probablement jusqu’à 3 mois après l’accouchement [1]. Cependant, le niveau de preuve de ces essais reste faible en raison des petits effectifs, de leur caractère ouvert, de l’absence de bras sans traitement et de leurs biais potentiels. Quoi qu’il en soit, il n’y a aucun bénéfice prouvé à traiter les patientes par corticothérapie ou par immunoglobulines intraveineuses. Enfin, on rappelle que les AVK sont contre-indiqués pendant la grossesse mais autorisés pendant l’allaitement.

11.5. Traitement de la thrombopénie


La thrombopénie observée au cours du syndrome des antiphospholipides est généralement modérée et ne requiert pas d’intervention spécifique. Elle peut parfois néanmoins être sévère et réfractaire aux corticoïdes ; l’administration de faibles doses d’aspirine, voire de warfarine a montré son utilité dans certains cas mais s’avère très risquée du fait du risque hémorragique; chez les patients ayant moins de 20 G/l de plaquettes, les immunosuppresseurs (azathioprine par exemple), les immunoglobulines intraveineuses, voire la splénectomie, peuvent être efficaces.

11.6. Traitement du syndrome catastrophique des antiphospholipides


Le traitement de cette forme très rare et gravissime de syndrome des antiphospholipides fait appel aux soins intensifs, à l’héparine par voie parentérale, aux fortes doses de corticoïdes, aux antibiotiques, au cyclophosphamide, aux immunoglobulines intraveineuses et aux échanges plasmatiques.

12.1. La surveillance du traitement



12.1.1. Clinique


A la recherche :

de signes de thromboses témoignant d’une insuffisance du traitement

ou de complications hémorragiques témoignant d’un éventuel surdosage

12.1.2. Biologique


Avec :

Créatininémie (2,7 €) et calcul de la clairance par la formule de Cockcroft [cf. Tableau V] avant traitement par HBPM, contre-indiquées en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn)

Tableau V : formule de Cockcroft pour le calcul de la clairance de la créatinine

Numération plaquettaire (6,75 €) sous héparine et HBPM (avant traitement, 24 heures après le début du traitement puis deux fois par semaine)

Héparinémie (8,10 €) en cas de traitement par héparine (car le TCA n’est pas interprétable s’il existe un anticoagulant lupique)

Activité anti-Xa (8,10 €) en cas de traitement curatif par HBPM (si insuffisance rénale légère à modérée (clairance de 30 à 80 ml/mn), poids extrême ou complication hémorragique inexpliquée)

INR (5,40 €) sous AVK (contrôles très réguliers)

12.1.3. Echographie-Doppler

Veineux ou artériel en cas de thrombose

Utéro-placentaire en cas de grossesse

12.2. L’éducation du patient vise à :



12.2.1. Une meilleure connaissance de sa maladie

Information par le médecin vis à vis des risques de la maladie, de l’importance du traitement, de ses complications éventuelles et de sa surveillance

Associations de malades et forums de discussion

12.2.2. Un parfait contrôle des facteurs de risque vasculaire associés


Arrêt du tabac, exercice physique, régime alimentaire adapté...


12.2.3. L’éviction des interactions médicamenteuses


Automédication prohibée


12.2.4. Un suivi optimal du traitement par AVK


Voir le carnet d’information sur le site de l’AFSSAPS, « le point sur les AVK ».
Voir le carnet de surveillance sur le site de l’AFSSAPS.

13.1. Questions


1. QCM1 : Les situations suivantes justifient une recherche d’anticorps antiphospholipides :
a. Accident vasculaire cérébral (AVC) chez un homme de 47 ans
b. Lupus érythémateux disséminé
c. Premier avortement spontané chez une femme de 22 ans
d. Embolie pulmonaire inexpliquée
e. Livedo reticularis

2. QCM2 : Les manifestations cliniques suivantes peuvent s’observer au cours du syndrome primaire des antiphospholipides :
a. Embolie pulmonaire
b. Polyarthrite
c. Endocardite de Libman-Sacks
d. Accident vasculaire cérébral (AVC)
e. Perte d’un fœtus morphologiquement normal après la 10ème semaine de gestation

3. QCM3 : Un patient a un TCA a 45 secondes (pour un témoin à 30 secondes) et un taux de prothrombine (TP) à 85% ; vous évoquez :
a. Un anticoagulant lupique (LA)
b. Une hémophilie
c. Une maladie de Willebrand
d. Une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD)
e. Un anticorps acquis anti-VIII

4. QCM4 : Les examens suivants ont une utilité clinique démontrée pour le diagnostic du syndrome des antiphospholipides :
a. Dosage des anticorps anticardiolipine (ACL) par ELISA
b. Recherche d’un anticoagulant lupique (LA)
c. Dosage ELISA des anticorps anti-phosphatidyl-sérine
d. Dosage des anticorps anti-prothrombine
e. Dosage des anticorps anti-annexine V

5. QCM5 : Les situations cliniques suivantes peuvent être à l’origine d’un syndrome secondaire des antiphospholipides :
a. Lupus érythémateux disséminé
b. Cancer
c. Infection à VIH
d. Contraception oestro-progestative
e. Hépatite C

6. QCM6 : La découverte d’un test VDRL positif avec TPHA négatif chez un patient infecté par le VIH :
a. Evoque une syphilis
b. Evoque un syndrome des antiphospholipides secondaire
c. Est probablement en rapport avec la présence d’anticorps anticardiolipine
d. Justifie un traitement par aspirine à faibles doses
e. Ne justifie aucun traitement spécifique

7. QCM7 : Vous découvrez, chez un patient asymptomatique et n’ayant jamais fait de thrombose, la présence isolée d’un anticoagulant lupique (LA) ou d’anticorps anticardiolipine (ACL). Vous proposez :
a. Un traitement par aspirine
b. Un traitement par warfarine
c. La prise en charge des autres facteurs de risque vasculaire (tabac, hypertension
artérielle, hypercholestérolémie, diabète, ...)
d.Un contrôle du dosage à au moins six semaines d’intervalle
e.Vous vérifiez la sérologie VIH, après accord du patient

8. QCM8 : Une femme de 40 ans, ayant fait 3 avortements précoces, présente une phlébite fémoro-poplitée ; les tests biologiques montrent à deux reprises à deux mois d’intervalle la présence d’anticorps anticardiolipine à 80 U GPL / ml.
a. Vous retenez le diagnostic de syndrome des antiphospholipides
b. Vous proposez un traitement par warfarine pendant 3 mois (avec INR entre 2 et 3) puis par aspirine (80 mg/j) à vie
c. Vous proposez un traitement par warfarine (avec INR entre 2 et 3) à vie
d. Vous contre-indiquez la contraception oestro-progestative
e. Vous proposez un traitement par warfarine pendant 1 an (avec INR entre 2 et 3)

9. QCM9 : Une femme de 23 ans, aux antécédents de fausses couches répétées du 2ème trimestre (de fœtus morphologiquement normaux) a un anticoagulant lupique (LA) trouvé à deux reprises à trois mois d’intervalle ; elle souhaite une nouvelle grossesse.
a. Vous retenez le diagnostic de syndrome des antiphospholipides
b. Vous contre-indiquez toute nouvelle tentative de grossesse
c. Vous la traitez par warfarine
d. Vous lui proposez un traitement par aspirine à faibles doses
e. Vous prévoyez une surveillance rapprochée de la grossesse avec notamment contrôle de l’écho-Doppler utérin régulier

13.2. Réponses


1. QCM1 :
a. Oui, les AVC s’observent chez près de 35% des patients atteints de syndrome des antiphospholipides ; ce sont volontiers des AVC du sujet jeune (> 50 ans)
b. Oui, près de 30% des patients lupiques ont des anticorps antiphospholipides et nombre d’entre eux développent un syndrome des antiphospholipides
c. Non, il faut rechercher un syndrome des antiphospholipides s’il y a trois ou plus de trois avortements spontanés (chez la femme en bonne santé, environ 15% des grossesses dites se terminent par un avortement précoce, souvent du fait d’anomalies chromosomiques ; il n’y a pas lieu dans ce cas de rechercher un syndrome des antiphospholipides)
d. Oui, il s’agit d’une complication fréquente du syndrome des antiphospholipides
e. Oui, le livedo reticularis est observé chez bon nombre de patients atteints de syndrome des antiphospholipides ; il ne faut pas le confondre avec le livedo physiologique de la femme jeune, à mailles régulières et fines, non infiltré, siégeant sur les membres, souvent déclive, et variant selon la température extérieure ; il existe aussi d’autres causes de livedo pathologique (vascularites, processus emboligènes, cryoglobulinémies, syndromes myéloprolifératifs, lymphomes, médicaments…)

2. QCM2 :
a. Oui, il s’agit d’une complication fréquente du syndrome des antiphospholipides
b. Non, mais une polyarthrite peut s’observer en cas de syndrome des antiphospholipides secondaire à une maladie autoimmune systémique comme le lupus, le syndrome de Sjögren, la polyarthrite rhumatoïde…
c. Oui, environ 10 à 35% des patients atteints de syndrome des antiphospholipides ont des modifications valvulaires (épaississements…) pouvant parfois aller jusqu’à l’endocardite thrombotique non bactérienne de Libman-Sacks
d. Oui, jusqu’à 35% des patients atteints de syndrome des antiphospholipides ont un AVC ou AIT
e. Oui, il s’agit d’une complication obstétricale fréquente du syndrome des antiphospholipides

3. QCM3 :
a. Oui, dans ce cas, le mélange du plasma du malade à un plasma témoin ne corrigera pas l’allongement du TCA
b. Oui, dans ce cas, le mélange du plasma du malade à un plasma témoin corrigera l’allongement du TCA et l’on observera un déficit isolé en facteurs VIII ou IX
c. Oui, dans ce cas, le mélange du plasma du malade à un plasma témoin corrigera l’allongement du TCA et l’on observera un allongement du temps de saignement
d. Non, dans ce cas le TP serait abaissé
e. Oui, dans ce cas, le mélange du plasma du malade à un plasma témoin ne corrigera pas l’allongement du TCA ; mais ce type d’anomalie est rare et ne se rencontre que dans des situations très particulières : hémophilie transfusée, lupus…

4. QCM4 :
a. Oui, il s’agit d’un critère de diagnostic du syndrome des antiphospholipides ; de plus, on sait que les ACL multiplient par 5 le risque de thrombose
b. Oui, il s’agit d’un critère de diagnostic du syndrome des antiphospholipides ; de plus, on sait que le LA multiplie par 5 le risque de thrombose
c. Non , ces anticorps n’ont pas démontré leur rôle thrombogène
d. Non, ce dosage est réservé aux études de recherche clinique
e. Non, ce dosage est réservé aux études de recherche clinique

5. QCM5 :
a. Oui, près de 30% des patients lupiques ont des anticorps antiphospholipides et nombre d’entre eux développent un syndrome des antiphospholipides
b. Oui, quel que soit le type de néoplasie (tumeur solide ou hémopathie)
c. Oui, mais les antiphospholipides observés dans ce contexte sont peu thrombogènes
d. Oui, c’est pourquoi on évitera ce type de contraception au cours du syndrome des antiphospholipides
e. Oui, mais les antiphospholipides observés dans ce contexte sont peu thrombogènes

6. QCM6 :
a. Non, c’est théoriquement possible (défaut de sensibilité du TPHA) mais très peu probable ; dans ce cas, il faut poursuivre l’analyse avec un test FTA qui sera positif en cas de syphilis, négatif sinon
b. Oui, c’est l’hypothèse la plus probable, le VDRL étant positif du fait de la présence d’anticorps anticardiolipine assez souvent observés au cours de l’infection à VIH
c. Oui, le VDRL détecte en fait la présence d’anticorps anticardiolipine
d. Non, les anticorps antiphospholipides observés au cours de l’infection à VIH sont généralement peu thrombogènes ; la présence isolée d’ACL ne justifie pas à elle seule un traitement préventif par aspirine ; cependant, il faut considérer le type (IgG ?) et le taux de ces anticorps (> 80 U GPL / ml ?) ainsi que les éventuels autres facteurs de risque vasculaire associés (non précisés ici)
e. Oui

7. QCM7 :
a. Non, la présence isolée d’un anticoagulant lupique ou d’ACL ne justifie pas à elle seule un traitement préventif par aspirine chez ce patient tout à fait asymptomatique
b. Non, la présence isolée d’un anticoagulant lupique ou d’ACL ne justifie pas à elle seule un traitement préventif par AVK chez ce patient tout à fait asymptomatique
c. Oui, certainement
d. Oui, des anticorps antiphospholipides peuvent s’observer de façon transitoire dans nombre de situations cliniques ; il importe donc de s’assurer de leur présence à au moins deux reprises, à au moins six semaines d’intervalle (cf. critères de classification du syndrome des antiphospholipides, Tableau IV)
e. Oui, l’infection à VIH peut s’accompagner d’anticorps antiphospholipides

8. QCM8 :
a. Oui, en effet, la patiente présente 2 critères cliniques (thrombose veineuse, 3 avortements spontanés) et 1 critère biologique (titre élevé à 2 reprises d’ACL)
b. Non, il s’agit d’une indication formelle d’AVK à vie (avec INR entre 2 et 3) compte tenu du risque élevé de récurrence de thrombose
c. Oui, compte tenu du risque élevé de récurrence de thrombose
d. Oui, du fait de leur caractère thrombogène
e.Non, il s’agit d’une indication formelle d’AVK à vie (avec INR entre 2 et 3) compte tenu du risque élevé de récurrence de thrombose

9. QCM9 :
a. Oui, en effet, la patiente présente 1 critère clinique (pertes fœtales de fœtus morphologiquement normaux après la 10ème semaine de gestation) et 1 critère biologique (présence à 2 reprises d’un anticoagulant lupique)
b. Non, la grossesse n’est pas contre-indiquée bien qu’il existe un risque accru de complications obstétricales dont la patiente doit être informée (avortement, perte fœtale, retard de croissance intra-utérin, HELLP syndrome, pré-éclampsie, éclampsie, prématurité…)
c. Non, les AVK sont contre-indiqués pendant la grossesse
d. Oui, l’aspirine à faibles doses (80-100 mg/j), éventuellement associée à une HBPM, réduit le risque de complication obstétricale ; elle doit être débutée dès le début de la gestation, poursuivie toute la grossesse et interrompue quelques jours avant l’accouchement pour éviter les complications hémorragiques (une HBPM est généralement reprise dès le lendemain jusqu’au 3ème mois du post-partum pour éviter les thromboses)
e. Oui, afin de dépister précocement une insuffisance placentaire par thrombose vasculaire