1. Définition


Sous le terme de sarcoïdose on désigne une affection granulomateuse bénigne, non caséeuse, multisystémique, d’étiologie inconnue.

Epidémiologie

C’est une affection ubiquitaire, diagnostiquée dans le monde entier et dans toutes les races.
La prévalence difficile à déterminer avec précision compte tenu du caractère latent de nombreuses atteintes est estimée de 3 à 50 cas pour 100 000 habitants et varie avec le sexe, le pays, la race.
L’incidence annuelle est estimée selon les pays et les groupes éthniques de 6 à 60 cas/100 000 habitants. Elle est estimée en France de 6 à 7 cas/100 000 habitants.
On ne note pas de sexe ratio, l’âge de découverte est habituellement entre 20 et 40 ans et les sujets de race noire sont plus fréquemment atteints et présentent des formes plus sévères.
L’implication de facteurs d’environnement est suggérée par des données épidémiologiques et cliniques, par l’étude de modèles animaux.
Les cas de sarcoïdose sont plus fréquents en hiver et au début du printemps et des cas de sarcoïdose ont été décrits avec une fréquence élevée dans certaines communautés.
Des cas de sarcoïdose sont survenus chez des sujets greffés à partir de donneurs ayant un antécédent de sarcoïdose.
L’injection d’homogéneisat de tissu sarcoïdien est capable d’induire des granulomes.
La responsabilité de différents agents infectieux a été invoquée (agents mycobactériens, virus HHV8, propionibacterium acnes) mais aucun n’a été formellement retenu et il est probable que la sarcoïdose est une réaction immuno-pathologique à des agents variés endogènes ou exogènes.
L’implication de facteurs génétiques est suggérée par l’existence de formes familiales de la maladie. Des haplotypes HLA particuliers portant sur diverses molécules de classe I ou de classe II ont été rapportés chez des patients sarcoïdiens de race et d’éthnie variées, associés à des formes cliniques et à des pronostics différents selon les populations étudiées.
Il a été suggéré que le polymorphisme des gènes codant pour l’enzyme de conversion de l’angiotensine, pour le récepteur à la vitamine D ou pour les transporteurs associés à l’apprêtement de l’antigène pouvaient représenter des facteurs liés à la survenue de la maladie.

2. Circonstances de découverte


Si historiquement les lésions infiltratives de la peau ont été les premières décrites, le diagnostic est le plus souvent évoqué actuellement devant la découverte d’images médiastinopulmonaires anormales sur des radiographies pratiquées de façon systématique ou à l’occasion d’une symptomatologie qui n’a pas forcément un lien avec la découverte d’imagerie.
Le diagnostic peut également être évoqué sur des signes en rapport avec une localisation extra pulmonaire de l’affection.
Il peut exister une altération de l’état général qui peut être sévère et parfois apparemment isolée, ou s’intégrer dans un tableau clinique connu sous le nom de syndrome de Löfgren associant un érythème noueux, des polyarthralgies, des adénopathies hilaires bilatérales.

Quelle que soit la circonstance amenant à suspecter une sarcoïdose, un inventaire lésionnel est justifié. Il permet de renforcer la suspicion diagnostique en confirmant le caractère systémique de l’affection, de choisir le site biopsique le plus accessible et le moins traumatisant, de prévoir le retentissement fonctionnel ou vital de certaines localisations.

3. Diagnostic


Le diagnostic de sarcoïdose évoqué sur l’association de manifestations cliniques, radiologiques et biologiques est confirmé par la mise en évidence d’un granulome non caséeux et par l’exclusion des autres pathologies susceptibles d’être associées à une granulomatose diffuse.

3.1. Diagnostic histologique


Les données histologiques sont nécessaires au diagnostic mais il est admis qu’il n’est pas indispensable de les obtenir devant une présentation typique d’adénopathies hilaires bilatérales chez un sujet asymptomatique ou devant un syndrome de Löfgren.

Les granulomes sarcoïdiens sont des granulomes de type immunitaire dont la formation est la conséquence d’une réponse de type cellulaire mettant en jeu des monocytes/macrophages et des lymphocytes T.
Ces granulomes sont typiquement composés d’un follicule central riche en macrophages activés, à type de cellules épithélioïdes et de cellules géantes multinucléées ; les lymphocytes T sont intercalés entre les cellules épithélioïdes et surtout regroupés en couronne autour du follicule ; les lymphocytes TCD4+ prédominent au centre de la lésion alors que les lymphocytes TCD8+ et les lymphocytes B, régroupés en amas sont plus particulièrement présents en périphérie. Les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles sont typiquement absents. La nécrose est classiquement absente des lésions, toutefois quelques granulomes peuvent être centrés par une petite zone de nécrose de type fibrinoïde. Des inclusions non spécifiques (corps astéroïdes et corps de Schaumann) peuvent être observées. Dans les lésions anciennes apparaît du collagène dense et hyalinisé.

Les granulomes sarcoïdiens peuvent être mis en évidence partout dans l’organisme.
Le matériel d’étude histopathologique doit être obtenu à partir de l’organe le plus facilement accessible grâce à la méthode la moins invasive. La sensibilité moyenne des biopsies est de 69 %.
La sensibilité des biopsies dirigées sur un site cliniquement atteint est supérieure à 90 % et la médiastinoscopie avec biopsie ganglionnaire médiastinale est l’examen qui possède la rentabilité la plus élevée.
La sensibilité des biopsies à l’aveugle varie selon les sites.

Les biopsies de la muqueuse bronchique ont une sensibilité estimée à 60 %.

Les biopsies pulmonaires par voie transbronchique ont une sensibilité estimée entre 60 et 85 %, plus grande dans les types II et III que dans les types I.

Les biopsies hépatiques ont une sensibilité estimée à 70 %.

Les biopsies de glandes labiales accessoires ont une sensibilité estimée à 30 %.

La réaction de Kveim qui consistait à pratiquer une intradermoréaction à partir d’un homogéinisat de ganglion d’un sujet atteint de sarcoïdose et à lui donner une valeur diagnostique en cas d’apparition d’un granulome n’est plus pratiquée.

3.2. Diagnostic différentiel


Lorsqu’il n’y a pas de tableau clinique évocateur du diagnostic, la présence de granulome à cellule géante a une faible valeur car elle n’est pas spécifique de la sarcoïdose.

De nombreux agents peuvent provoquer une réaction granulomateuse incluant des particules inertes de l’environnement : béryllium, sels de zyrconium, titanium, aluminium, talc ; des agents infectieux : bactéries (mycobacterium tuberculosis, m. leprae, m. atypiques, brucella, chlamydia, tularemia, treponema, barthonella, p. pseudomallei), champignons (histoplasma, coccidiodomyce), parasites (leishmania, toxoplasma) ; des antigènes médicamenteux ou des antigènes de l’environnement induisant une hypersensibilité.

Des réactions granulomateuses peuvent s’observer au cours de pathologies dysimmunitaires (granulomatose de Wegener, cirrhose biliaire primitive, syndrome de Churg et Strauss, maladie de Crohn, syndrome de Gougerot Sjögren, déficit en immunoglobulines).

Des réactions granulomateuses sarcoïd like localisées peuvent accompagner une tumeur, qu’il s’agisse de lymphome ou de tumeurs malignes épithéliales.

Ces diagnostics sont évoqués sur la qualité de l’interrogatoire, sur les atypies cliniques et biologiques, sur les atypies histologiques. Ils peuvent être confirmés par une relecture des lames, la pratique de colorations spécifiques (coloration de Ziehl, coloration PAS et Gomori-Grocott, coloration de Giemsa, examen en lumière polarisée), la mise en culture du prélèvement biopsique, la pratique de tests immunologiques et microbiologiques.
La place nosologique d’atteinte granulomateuse idiopathique limitée à un organe (myocardite idiopathique à cellules géantes, mastite granulomateuse, hépatite granulomateuse) est discutée et ces atteintes sont généralement considérées comme des entités particulières ne rentrant pas dans le cadre de la sarcoïdose.

4. Manifestations clinico-biologiques


Les manifestations de la sarcoïdose peuvent être diffuses ou ne concerner à un moment donné qu’un organe, elles se combinent selon une extrême diversité.

4.1. Les localisations médiastinopulmonaires


Ce sont les localisations les plus fréquentes concernant 90 % des patients.
L’atteinte thoracique est associée environ une fois sur deux à une atteinte extrathoracique. L’atteinte extrathoracique isolée n’est présente que dans 10 % des cas.

Cliniquement les localisations médiastino-pulmonaires sont le plus souvent asymptomatiques mais des douleurs thoraciques, une dyspnée d’effort, une toux sèche, une hémoptysie, des râles bronchiques ou sibilants peuvent s’observer.


4.1.1. L’imagerie thoracique


L’analyse du cliché thoracique est un élément clef.
La radiographie thoracique est anormale dans 90 % des cas et elle est souvent évocatrice. Elle montre des adénopathies et/ou une atteinte parenchymateuse. Les adénopathies sont hilaires et médiastinales, principalement satellites de l’arbre bronchique. Elles sont généralement bilatérales, symétriques, volumineuses mais non compressives. L’atteinte parenchymateuse est le plus souvent nodulaire ou réticulonodulaire bilatérale et symétrique prédominant dans les régions supérieures ou moyennes des poumons.

Par convention internationale on classe les sarcoïdoses selon 5 types radiologiques.

Le type 0 où le cliché radiologique est normal.

Le type I où le cliché radiologique montre des adénopathies hilaires bilatérales.

Le type II où le cliché radiologique montre des adénopathies hilaires et des modifications parenchymateuses diffuses.

Le type III où le cliché radiologique montre un infiltrat pulmonaire diffus sans adénopathies hilaires.

Le type IV exprime un stade de fibrose pulmonaire diffuse prédominante.Ces images radiologiques ne représentent pas nécessairement une progression séquentielle ou une maladie active.

Dans une grande série multicentrique portant sur 3676 patients, la répartition des aspects radiographiques lors de la présentation initiale était de 8 % de type 0, de 51 % de type 1, de 29 % de type 2 et de 12 % de type 3.
De nombreuses atypies radiographiques sont décrites, elles s’observent surtout chez les sujets de plus de 50 ans et sont sources de difficultés diagnostiques.
Les adénopathies peuvent être de topographie inhabituelle (unilatérale, médiastinale antérieure isolée) ou exceptionnellement compressives ou calcifiées.
Les anomalies des images parenchymateuses peuvent être liées à une topographie lésionnelle anormale, à une présentation alvéolaire (4 à 5 % des cas) sous forme d’opacités en plage à contour flou ou d’opacités nodulaires nettement limitées, à un aspect de verre dépoli diffus, à la constatation de cavités aériques soit fines à type de bulles d’emphysème, soit à parois épaisses pouvant représenter une surinfection de bulles ou de bronchectasies kystiques, ou une nécrose ischémique de granulomes confluents.
On peut exceptionnellement observer un pneumothorax ou une pleurésie.


4.1.2. La TDM haute résolution


Elle permet l’identification d’adénopathies invisibles sur la radiographie thoracique, la mise en évidence d’une atteinte parenchymateuse dans environ la moitié des types I radiographiques, une meilleure individualisation que sur la radiographie standard des différentes lésions élémentaires reconnues comme caractéristiques de la sarcoïdose (micronodules = ou < 5 mm liés à l’inflammation granulomateuse, situés dans les vaisseaux lymphatiques adjacents aux structures bronchovasculaires et dans les zones sous-pleurales), la différenciation de lésions «actives » et de lésions probablement fibreuses et irréversibles, l’étude analytique des lésions atypiques et des profils de fibroses dont le plus fréquent est caractérisé par une distorsion bronchique proximale.


4.1.3. La scintigraphie au gallium 67


Elle repose sur les capacités phagocytaires accrues des cellules monocytaires qui incorporent plus facilement le gallium 67. La fixation pulmonaire du gallium normalement absente à l’état physiologique est un bon reflet de l’activité de l’alvéolite sarcoïdienne.
Les aspects dits en lambda ou en panda sont très évocateurs du diagnostic de sarcoïdose.


4.1.4. Les épreuves fonctionnelles respiratoires


Il existe une discordance fréquente entre l’absence ou le caractère modéré des anomalies de la fonction respiratoire et l’importance de l’atteinte radiographique thoracique.

Les volumes pulmonaires peuvent être diminués à tous les stades de la sarcoïdose. La baisse de la capacité vitale est l’anomalie la plus précoce et la plus fréquente.

La capacité de transfert à l’oxyde de carbone (DLCO) est également précocément modifiée. Les types 0 ou 1 radiologiques s’accompagnent pour 1/3 des patients d’une diminution de la DLCO.

Les gaz du sang au repos sont souvent normaux mais les tests d’effort permettent de dévoiler une hypoxémie en règle corrélée à la diminution de la DLCO.

Un syndrome obstructif peut être lié à une atteinte granulomateuse bronchique intense et diffuse.

Tardivement en cas de fibrose on peut observer une insuffisance respiratoire restrictive typique, ou une insuffisance respiratoire chronique obstructive par fibrose pulmonaire péribronchique proximale.


4.1.5. Le lavage bronchoalvéolaire


Le lavage bronchoalvéolaire montre les anomalies cellulaires reflet de l’alvéolite.
Il existe une hypercellularité constituée de macrophages et de lymphocytes T. La majorité des lymphocytes T sont de type CD4 avec un rapport CD4/CD8 augmenté (>3,5).
Il est d’authentiques formes de sarcoïdose dont le lavage broncho-alvéolaire est normal ou caractérisé par une accumulation de lymphocytes CD8+.

4.2. Les localisations cutanées


Elles sont très variées et on distingue classiquement des lésions spécifiques dont le support histologique est un granulome et des lésions non spécifiques.
Les lésions cutanées spécifiques sont observées chez 15 à 35 % des patients. Elles peuvent apparaître au cours de l’évolution de la maladie ou être révélatrices ; elles ont un grand polymorphisme. Elles sont le plus souvent chroniques et indolentes.

On peut observer des lésions infiltrées rouge violacé ou parfois rouge brunâtre, indolores et non prurigineuses dont la vitropression fait apparaître des grains jaunâtres. Il s’y associe une participation épidermique. Leur localisation au visage est fréquente mais elles peuvent siéger également en n’importe quel point du corps. Elles réalisent des tableaux très variables dans leur extension et très polymorphes dans leur présentation clinique et leur retentissement esthétique.
Le lupus pernio désigne des lésions violacées, indurées, siégeant principalement sur les joues, le nez, les lèvres et les oreilles, ces lésions peuvent être érosives. Elles sont plus fréquentes chez les femmes âgées et les sujets de race noire.
Des nodules sarcoïdiens peuvent apparaître sur d’anciennes cicatrices, parfaitement quiescentes, qui augmentent de volume, deviennent érythémateuses et pseudochéloïdiennes.
On peut également observer des lésions papulaires appelées sarcoïdes à petits nodules siégeant sur le visage, les faces d’extension des membres et moins souvent le tronc. Elles sont de couleur variable, infiltrées et fermes. Elles peuvent confluer en placard. Les lésions cutanées sarcoïdosiques sont souvent diagnostiquées par la biopsie d’une lésion atypique.
Les lésions cutanées non spécifiques sont principalement représentées par l’érythème noueux qui peut s’intégrer dans le syndrome de Löfgren et qu’il est inutile de biopsier. Plus rarement il peut s’agir d’érythème polymorphe ou de vasculite.

4.3. Les localisations oculaires


L’atteinte ophtalmologique est observée dans 25 à 75 % des cas et est révélatrice dans 10 à 20 % des cas. Pratiquement toutes les structures de l’oeil peuvent être atteintes.
Les atteintes de la conjonctive (petits nodules jaune pâle) et des glandes lacrymales sont fréquentes et sont bénignes. Elles peuvent être responsables d’un syndrome sec.

Tous les types d’uvéite peuvent être observés. L’uvéite antérieure est le type le plus fréquent (20 %). Elle peut se présenter comme une uvéite antérieure unilatérale aiguë ou plus fréquemment comme une uvéite antérieure bilatérale chronique granulomateuse. Elle peut s’intégrer dans un syndrome d’Heerfordt associant fièvre, uvéite, parotidite bilatérale et paralysie faciale. Des uvéites intermédiaires et postérieures avec atteinte rétinienne ou choroïdienne et/ou vascularite (périphlébites segmentaires et focales en général non occlusives) ont été également décrites.
Les atteintes neuro-ophtalmologiques sont rares et graves. Elles peuvent affecter gravement l’acuité visuelle. Le nerf optique est le nerf le plus souvent lésé après le nerf facial.

4.4. Les localisations ostéoarticulaires


Leur fréquence varie de 10 à 25 % des cas suivant les séries. Les arthralgies sont les manifestations les plus fréquentes. Elles sont symétriques, transitoires, fugaces, pouvant atteindre toutes les articulations. Les arthrites aiguës sont moins fréquentes, elles précèdent le plus souvent un érythème noueux. Les articulations les plus souvent touchées sont les genoux et les articulations tibio-tarsiennes, puis les coudes et les poignets.
Des monoarthrites ou oligoarthrites parfois inaugurales peuvent s’observer. Elles sont plus rares que les polyarthrites aiguës.

Des formes chroniques de polyarthrite sont rarement rapportées, avec atteinte bilatérale et symétriques des grosses et moyennes articulations respectant les doigts. Ces arthrites ont souvent une évolution migratrice, elles s’accompagnent volontiers de myalgies, d’un syndrome inflammatoire modéré et d’une normalité des radiographies.
Des tenosynovites chroniques des extenseurs ou des fléchisseurs du poignet, associées aux manifestations articulaires ou isolées sont exceptionnellement rapportées.
Une atteinte osseuse de type lytique est rare mais caractéristique. Elle s’observe essentiellement au niveau des phalanges, des os du carpe et du tarse mais peut concerner pratiquement tous les os. De rares formes condensantes ont été rapportées au niveau du bassin.

4.5. Les localisations musculaires


Wallace a rapporté la présence de granulomes pseudo-tuberculoïdes dans 50 % des biopsies musculaires pratiquées à titre systématique au cours de la sarcoïdose, cependant les manifestations cliniques ne sont observées que dans 1 % des cas. Il peut s’agir d’une fatigabilité chronique, de nodules palpables, d’une pseudohypertrophie musculaire, d’une myosite aiguë.

4.6. Les localisations cardiaques


Au cours de la sarcoïdose les manifestations cardiaques peuvent être secondaires à l’atteinte respiratoire sous forme de cœur pulmonaire chronique ou liées à des localisations cardiaques.

La prévalence des localisations cardiaques rapportés à partir de malades autopsiés est variable (12 à 75 %), une faible proportion de ces patients ayant eu des signes cliniques en rapport avec cette localisation.
La localisation cardiaque est cependant l’une des plus graves et elle est responsable d’environ 50 % des décès des sarcoïdiens. Elle est décrite plus fréquemment chez les japonais et survient le plus souvent au cours d’une sarcoïdose diagnostiquée sur d’autres localisations.
Les sites prédominants de l’atteinte myocardique sont la paroi libre du ventricule gauche, la partie basale du septum interventriculaire, le muscle papillaire.

4.6.1. Les manifestations clinique


Les manifestations cliniques sont rares. L’affection peut s’exprimer par des palpitations, des lipothymies et perte de connaissance brève, des douleurs thoraciques. Une insuffisance cardiaque congestive s’observe initialement chez moins de 5 % des patients mais concerne le tiers des malades décédés. Le risque de mort subite est important.


4.6.2. L’examen électrocardiographique.


La découverte d’anomalies électrocardiographiques du rythme, de la conduction et de la repolarisation est très variable selon les séries (9 à 51 %) mais l’ECG doit être pratiqué lors du bilan initial et du suivi de toute sarcoïdose.

Les troubles de la conduction sont les plus fréquents. Il peut s’agir de blocs de tout type.

Les troubles du rythme sont essentiellement ventriculaires (extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire souvent réfractaire, fibrillation ventriculaire). Ils sont plus rarement auriculaires.

Les troubles de la repolarisation peuvent être responsables d’aspect trompeur d’ischémie et des aspects de pseudonécrose peuvent être observés.

4.6.3. L’échocardiographie


Elle peut identifier une dyskinésie localisée ou diffuse, une dilatation ventriculaire, une réduction de la fonction ventriculaire, des anomalies valvulaires, un épanchement péricardique, un anévrysme ventriculaire.
Ces découvertes peuvent être faites chez des patients asymptomatiques.


4.6.4. Les scintigraphies myocardiques


Les scintigraphies au thallium ou à la sestamibi montrent des hypofixations non spécifiques, régressives sous Dipyramidol et non aggravées par l’effort.


4.6.5. D’autres investigations


D’autres investigations peuvent être justifiées dans le cadre de l’exploration d’une myocardiopathie (Holter, études électrophysiologiques, IRM, biopsies endomyocardiques qui ne sont positives que dans 20 à 30 % des atteintes myocardiques de la sarcoïdose en raison de la localisation et de la disposition en mosaïque des lésions).

4.7. Les localisations lymphatiques


Les lymphadénopathies intrathoraciques avec mise en évidence sur les radiographies d’une augmentation de volume des ganglions médiastinaux s’observe dans près de 90 % des cas.
L’association érythème noueux et lymphadénopathie hilaire bilatérale constitue le syndrome de Löfgren qui peut être accompagné de fièvre, d’arthralgies ou d’arthrite, d’uvéite et d’atteinte pulmonaire parenchymateuse.
Des lymphadénopathies périphériques peuvent également s’observer. Elles sont habituellement de petite taille, fermes, mobiles et indolores. Les sièges électifs sont cervicaux, axillaires, sous-claviculaires épitrochléens.
Une localisation splénique asymptomatique est fréquente. Une splénomégalie peut être constatée, elle est habituellement liée à la granulomatose, plus rarement la conséquence d’une hypertension portale.

4.8. Les localisations neurologiques


Elles peuvent être multiples et diffuses. Elles sont observées cliniquement chez moins de 10 % des patients.
Elles sont associées dans 80 % des cas à une localisation intrathoracique mais chez la moitié des malades elles constituent la première manifestation de la maladie.


4.8.1. L’atteinte méningée


L’atteinte méningée est la plus classique. Elle est souvent asymptomatique. Il n’existe pas de modification spécifique du LCR mais on observe une élévation des protéines, une hypercellularité à prédominance lymphocytaire le plus souvent modérée, des bandes oligoclonales à l’immunoélectrophorèse, une hypoglycorachie est possible et dans environ 50 % des cas on note une élévation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
On peut observer au scanner ou à l’IRM un rehaussement pathologique des structures méningées après injection de produit de contraste.


4.8.2. Les atteintes du système nerveux central


Les atteintes du système nerveux central. Elles concernent environ 5 % des sarcoïdoses. Les lésions sont en rapport avec des granulomes inflammatoires intraparenchymateux et/ou le développement de foyers ischémiques secondaires à l’engainement inflammatoire périvasculaire, le processus granulomateux débutant au niveau des leptoméninges.

La diversité des substratum anatomiques et de leurs localisations explique le polymorphisme des manifestations cliniques : troubles psychiques, crises comitiales, exceptionnellement symptomatologies liées à des lésions intramédullaires.
L’infiltration de la base du crâne s’étendant par contiguité à la fosse pituitaire, à l’hypothalamus, au plancher du 3e ventricule est responsable de signes neuro-endocriniens.
L’hypogonadisme et le diabète insipide sont les plus fréquents. Une insuffisance hypophysaire peut être associée ainsi qu’une insuffisance hypothalamique.
Des troubles de la régulation de la température corporelle, des troubles du comportement alimentaire à type d’hyperphagie, des troubles de la réponse de contre régulation à l’hypoglycémie ont été rapportés.

La tomodensitométrie et l’IRM avec un avantage de sensibilité pour l’IRM permettent de rattacher la symptomatologie soit à des processus expansifs focaux intraparenchymateux, soit à des masses méningées pouvant mimer un méningiome, soit à des lésions périventriculaires de la substance blanche, soit à une hydrocéphalie, soit à une thrombose d’un sinus dural.


4.8.3. Les atteintes du système nerveux périphérique


Les atteintes du système nerveux périphérique. Elles sont rapportées avec une fréquence variable selon les séries. Il s’agit le plus souvent d’une atteinte des paires crâniennes mais tous les types de neuropathie ont été rapportés.
L’atteinte du nerf facial est considérée comme la manifestation la plus fréquente de la neurosarcoïdose. Elle relève soit d’un processus infiltratif, soit d’un processus compressif. Elle est de type périphérique mais s’associe fréquemment à d’autres signes neurologiques centraux ou périphériques. Elle peut être associée à une uvéoparotidite fébrile réalisant le syndrome de Heerfordt.
Tous les autres nerfs crâniens peuvent être atteints avec une fréquence moindre et les paralysies peuvent être multiples. Des tableaux de neuropathies sensitivomotrices symétriques et de monomultinévrite, notamment du cubital et du sciatique poplité externe ont été rapportés. Dans la majorité des cas ces neuropathies sont isolées, non associées à une autre atteinte centrale ou méningée.

4.9. Les localisations hépatiques


Les biopsies hépatiques pratiquées à titre systématique au cours de la sarcoïdose révèlent un granulome dans 40 à 70 % des cas selon les séries.
Les manifestations cliniques sont plus rares. Il peut s’agir de la constatation d’une hépatosplénomégalie, d’une hypertension portale présinusoïdale et de façon exceptionnelle d’une atteinte biliaire diffuse intrahépatique proche de ce que l’on observe dans la cholangite sclérosante primitive.

4.10. Les localisations gastro-intestinales


Elles sont exceptionnelles. Elles peuvent être responsables de syndromes douloureux abdominaux, d’hémorragies digestives ou d’entéropathies exsudatives.
La localisation gastrique peut être à l’origine d’aspects macroscopiques inquiétants.
Les localisations de l’intestin grêle et du côlon sont exceptionnelles.
L’atteinte du péritoine peut être responsable d’une ascite.

4.11. Les localisations endocriniennes


L’expression clinique endocrinienne la plus fréquente est le diabète insipide.
Des signes d’insuffisance antéhypophysaire peuvent s’observer en association le plus souvent avec un diabète insipide.
L’atteinte de la thyroïde peut être responsable d’une forme pseudotumorale.
Des localisations aux organes génitaux ont été rapportées.

4.12. Les localisations rénales


Des lésions granulomateuses du parenchyme rénal peuvent s’observer dans la sarcoïdose, avec une fréquence qui ne peut être précisément déterminée en raison d’aspects histologiques allant de la présence de quelques granulomes asymptomatiques à des lésions extensives de néphrite interstitielle granulomateuse pouvant augmenter la taille des reins et entraîner une insuffisance rénale sévère.
De rares cas de glomérulopathies ont été également décrits.
Enfin les patients atteints de sarcoïdose peuvent présenter des complications rénales liées à l’hypercalcémie et à l’hypercalciurie de la sarcoïdose (lithiase urinaire, néphrocalcinose).

4.13. Les localisations ORL


L’atteinte nasosinusienne est observée chez 2 à 18 % des patients. Elle peut conduir à des destructions ostéocartilagineuses. Une destruction des os propres du nez peut être associée à un lupus pernio. Des atteintes laryngées peuvent être observées.

4.14. Les manifestations biologiques


Aucun paramètre biologique n’est spécifique de la sarcoïdose. Ils sont soit l’expression biologique des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la formation de granulomes, soit l’expression de la souffrance des organes affectés.

La numération formule sanguine objective dans 40 % des cas une lymphopénie habituellement caractérisée par une diminution du taux de lymphocytes CD4, un taux normal de lymphocytes CD8 et un rapport CD4/CD8 diminué. Une négativité des tests tuberculiniques est souvent associée à la lymphopénie.Une anémie est présente dans 5 à 20 % des cas : elle peut être liée à un hypersplénisme ou à une granulomatose de la moelle osseuse, exceptionnellement à une hémolyse auto-immune. Une éosinophilie et une thrombopénie sont rarement observées.

Les marqueurs de l’inflammation (VS, CRP) ne sont retrouvés élevés que dans les formes aiguës et récentes.

Des anomalies biologiques hépatiques (augmentation des phosphatases alcalines, des transaminases) sont fréquentes.

Les marqueurs de l’activation lymphocytaire. Une hypergammaglobulinémie polyclonale est présente dans un cas sur deux. Cette élévation touche l’ensemble des immunoglobulines mais plus particulièrement les IgG. Cet hyperfonctionnement des lymphocytes B peut également expliquer la présence de divers anticorps (antimycoplasma pneumoniae, herpes simplex, rubéole, virus Epstein Barr). La 2 microglobuline est augmentée dans 20 à 60 % des cas. Des complexes immuns circulants sont présents dans 1 à 2 % des cas.

Les marqueurs de l’activation monocytaire.

Les anomalies du métabolisme phosphocalcique sont le reflet de la synthèse enzymatique par les macrophages des granulomes d’une alpha hydroxylase qui transforme la 25 hydroxyvitamine D3 (25 OH D3) en calcitriol (1-25 OH D3). Une hypercalciurie est retrouvée dans 30 à 50 % des cas, une hypercalcémie dans 10 % des cas.

L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est élevée dans 40 à 90 % des cas et son taux peut être considéré comme le reflet de la masse granulomateuse. Il est classique de retrouver un taux normal ou bas au cours des formes aiguës récentes.

Le lysozyme et la néoptérine secrétée par les cellules de la lignée monocytaire sont élevés au cours de la sarcoïdose mais n’ont pas d’intérêt pratique. Il en est de même de nombreux marqueurs proposés par des travaux de recherche clinique.

5. Histoire naturelle - Facteurs pronostiques – Evolution sous traitement


L’histoire naturelle d’une sarcoïdose peut être considérée comme globalement favorable avec une guérison spontanée dans près de la moitié des cas.
Cependant des lésions granulomateuses extensives dans un ou plusieurs organes peuvent être responsables de troubles fonctionnels graves et on estime que 3 % des patients meurent de cette affection.

Un traitement par corticoïdes permet d’espérer une rémission des signes lorsqu’ils entraînent une gêne fonctionnelle et permet d’empêcher leur réapparition.
Les lésions viscérales granulomateuses sous traitement régressent en 3 semaines à 3 mois.

La clinique, la radiographie du thorax, les EFR, la TDM HR qui permet de distinguer les lésions de fibrose et les lésions granulomateuses accessibles à la thérapeutique, les explorations reflétant l’activité biologique de la maladie, le suivi des anomalies liées aux différentes localisations précédemment répertoriées, permettent une adaptation de la thérapeutique et au total en 2 ans 70 à 80 % des patients peuvent être considérés comme guéris.
8 % des types I gardent une expression radiographique identique après plus de 5 ans d’évolution sans apparition de lésions nouvelles.
Exceptionnellement certains patients évoluent d’un seul tenant vers une fibrose extensive.
Plus fréquemment on observe des évolutions chroniques prolongées, soit sous forme d’apparition de localisations granulomateuses nouvelles, soit sous forme de poussées évolutives.

Dans le cas de nouvelles localisations tardives chez des patients parfois imunodéprimés, il faut savoir reprendre la démarche diagnostique pour ne pas étiqueter rechute la survenue d’une pathologie infectieuse ou tumorale (le risque de pathologie maligne, notamment de lymphome, est cinq fois supérieur à celui de la population).
Les évolutions défavorables pouvant conduire au décès sont pour moitié liées à l’atteinte pulmonaire et pour moitié à l’atteinte cardiaque, exceptionnellement elles peuvent être liées à une atteinte neurologique.
La fibrose pulmonaire est responsable d’insuffisance respiratoire.
L’HTAP classiquement rare peut être sévère et représente l’une des causes respiratoires de mortalité. Elle peut être secondaire à une atteinte cardiaque, à une hypoxémie chronique, à une compression des gros vaisseaux artériels pulmonaires par des adénopathies, elle résulte le plus souvent d’une destruction vasculaire par fibrose pulmonaire ou d’une vascularite spécifique granulomateuse.
La greffe d’un aspergillome au niveau des lésions fibro-emphysémateuses peut entraîner des hémoptysies de grande abondance.
Les localisations cardiaques peuvent être à l’origine d’une mort subite ou d’une insuffisance cardiaque congestive irréversible.

Aucune donnée clinique, radiographique, fonctionnelle respiratoire ou biologique ne permet de différencier les cas de sarcoïdose qui vont évoluer vers la résolution, la chronicité ou l’aggravation mais le pronostic varie statistiquement selon le type de présentation clinique.
Les types I de la maladie guérissent spontanément dans 60 à 80 % des cas, les types II dans 50 à 60 % des cas, les types III dans moins de 30 % des cas.
Lorsque la présentation clinique est celle d’un syndrome de Löfgren, l’évolution est le plus souvent bénigne et la maladie devient habituellement inactive au cours de la première année. Cependant des récurrences de syndrome de Löfgren ( environ 6 % des cas) après une résolution complète ont été rapportées, parfois 20 ans après la résolution initiale de la maladie.

Un pronostic moins favorable est associé à la race noire, au début de la maladie après l’âge de 40 ans, à une symptomatologie persistant plus de 6 mois. La grossesse ne semble pas avoir de conséquence sur le profil évolutif de la sarcoïdose, le seul problème étant celui de l’hypotrophie fœtale en cas de traitement corticoïde pour sarcoïdose active.

Le traitement corticoïde est considéré comme efficace quel que soit l’organe atteint mais s’il est capable de diminuer l’importance du processus granulomateux et d’atténuer le retentissement fonctionnel, ses résultats sur l’évolution à long terme restent aléatoires.

6. Traitement


La sarcoïdose étant dans la majorité des cas une maladie bénigne d’évolution spontanée favorable, son diagnostic n’implique pas de façon systématique un traitement, même si plusieurs essais thérapeutiques contrôlés ont montré l’efficacité des corticoïdes dans la plupart des cas au prix de leurs éventuels effets secondaires.

La règle dictant les indications de corticoïdes est celle générale du «primum non nocere», le jugement concernant le rapport entre bénéfice thérapeutique et inconvénients du traitement étant facilement établi dans la plupart des cas mais pouvant être plus délicat dans d’autres. Il est admis consensuellement qu’il convient de ne pas traiter les syndromes de Löfgren et les sarcoïdoses médiastino-pulmonaires paucisymptomatiques.
Il est également admis consensuellement qu’il convient de traiter par corticoïdes les sarcoïdoses récentes comportant des symptômes cliniques mettant en jeu le pronostic fonctionnel ou vital, en considérant comme tel toute anomalie cardiaque clinique ou électrique, les hypercalcémies, les atteintes pulmonaires de type II symptomatique ou entraînant un déclin progressif de la fonction respiratoire, les atteintes pulmonaires de type III, les atteintes neurologiques, les atteintes oculaires.

Il apparaît également nécessaire de traiter malgré leur innocuité, les lésions cutanées lorsqu’elles entraînent un préjudice esthétique.

La corticothérapie locale est une modalité thérapeutique simple utilisée en présence de lésions cutanées ou de lésions oculaires à type d’uvéite antérieure. La corticothérapie inhalée est considérée comme traitement de l’atteinte bronchique et comme un moyen de réduire les corticoïdes oraux avec des résultats contradictoires d’études contrôlées.

La corticothérapie par voie générale est le plus souvent utilisée à la dose de 0,5 mg/kg/jour. La durée du traitement d’attaque est de 8 à 12 semaines, suivie en cas de réponse thérapeutique d’une décroissance progressive avec recherche d’une dose minimale efficace généralement proche de 0,1 mg/kg/jour pour une durée totale de 15 à 18 mois, la réaggravation des symptômes justifiant une réascension des doses. Dans les localisations neurologiques et cardiaques un consensus est en faveur de doses de 1 mg/kg/jour, et en cas de manifestations fonctionnelles menaçantes, des bolus de Solumédrol sont utilisés.

Les complications et les contre-indications de la corticothérapie, les exceptionnelles situations d’échec, les rechutes précoces nécessitant le maintien de traitement à des doses seuils élevées (corticodépendance) conduisent à proposer des alternatives thérapeutiques.

Les antipaludéens de synthèse bien que n’ayant pas fait l’objet d’études contrôlées, sont recommandés en première intention en association ou après échec d’une corticothérapie locale dans les localisations cutanées. Ils peuvent être également utilisés dans un but d’épargne cortisonique.

Le Méthotrexate a été utilisé chez des patients n’ayant pas d’évolution favorable sous corticoïdes ou ayant des effets secondaires de la corticothérapie. A la dose de 7,5 à 15 mg/semaine, il a permis dans plusieurs études non contrôlées de réduire le niveau de corticodépendance et a donné des résultats satisfaisants dans des manifestations musculo-squelettiques, cutanées, laryngées, neurologiques et oculaires.

La Ciclosporine capable de supprimer l’activité des T lymphocytes, a pu donner des réponses thérapeutiques intéressantes mais globalement les résultats portant sur un petit nombre de malades sont contradictoires et décevants. Chez les transplantés la Ciclosporine a pu permettre un meilleur contrôle de la maladie mais des récidives ont été observées.

Le Ciclophosphamide malgré les risques thérapeutiques qu’il induit, trouve une indication dans les formes neurologiques et cardiaques graves. Dans ces formes les résultats obtenus sur de petites séries sont en faveur d’une attitude thérapeutique initiale agressive associant des agents cytotoxiques et des corticoïdes.

Les expériences avec d’autres agents immuno-suppresseurs sont limitées et malgré la meilleure connaissance du profil des cytokines produites dans les granulomes sarcoïdiens (profil de type TH1) nous ne disposons pas encore d’approches thérapeutiques ciblées.

Les complications liées aux différentes localisations de la sarcoïdose qui ne régressent pas toutes sous corticoïdes, nécessitent également la mise en œuvre de nombreux traitements symptomatiques, allant de mesures hygiénodiététiques aux greffes d’organes.