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Maladie d’Alzheimer (63b)
Docteur Olivier MOREAUD - Octobre 2004


1. Introduction

  • Cause la plus fréquente de démence → véritable problème de santé publique (probablement plus de 600 000 malades en France)
  • Définition anatomo-clinique = syndrome démentiel + lésions cérébrales caractéristiques
  • Le diagnostic pré-mortem est un diagnostic de probabilité.


  • 2. Epidémiologie

  • Incidence faible avant 65 ans, puis double toutes les tranches de cinq ans d'âge : en France, l'incidence est de 0,24% par an pour la tranche 65-69 ans et passe à 4,29% par an pour la tranche 85-89 ans (données de l'étude PAQUID).
  • Prévalence 4% après 65 ans ; probablement 30% après 85 ans.
  • Il existe des facteurs prédisposants indiscutables à la MA :
  • l’âge
  • les facteurs de risque vasculaire (HTA ++, diabète) et les antécédents d’AVC
  • les antécédents familiaux

  • Formes familiales à transmission
    autosomique dominante < 10%
    Formes sporadiques > 90%
    (avec facteurs de susceptibilité familiale)

    âge de début précoce
    début plus tardif
    mutations chromosomiques ponctuelles
    gênes de susceptibilité
    facteurs environnementaux ?
    vieillissement ?


  • D'autres facteurs de risque ont été suggérés, sans qu'aucune preuve certaine n'ait été apportée à ce jour : le sexe féminin, les antécédents de traumatisme crânien, les antécédents de dépression, l'exposition à l'aluminium, un faible niveau d’études
  • Il existe peut-être des facteurs protecteurs :
  • haut niveau d’éducation ?
  • consommation modérée d’alcool ?
  • traitements anti-inflammatoires au long cours ?
  • traitements par statines ?
  • facteurs nutritionnels (anti-oxydants) ?
  • La prise d'oestrogènes après la ménopause, qui avait été considérée comme un facteur protecteur potentiel, s'avère en fait augmenter le risque de MA.


    3. Anatomopathologie

  • Aucune lésion n’est spécifique (elles peuvent être retrouvées dans le vieillissement normal), mais leur intensité et leur répartition topographique sont relativement spécifiques
  • atrophie corticale et perte neuronale
  • plaques séniles (PS)
  • dégénérescences neuro-fibrillaires (DNF)

  • Les PS correspondent à l'accumulation extra-cellulaire de protéine bêta-amyloïde A4, entourée de prolongements neuronaux dégénérés. Il existe aussi des dépôts amyloïdes dans les petites artérioles leptoméningées et perforantes. La formation d'amyloïde semble avoir un rôle central dans la pathogénie de protéine bêta A4 naît à partir d'un précurseur (APP), dont le gêne est situé sur le chromosome 21 ; l'APP est un récepteur membranaire présent à la surface de nombreuses cellules (y compris en dehors du système nerveux).

  • Les DNF sont constituées de l'accumulation intra cytoplasmique de protéines du cytosquelette (protéines Tau et ubiquitine) anormalement phosphorylées, groupées en paires de filaments hélicoïdaux. Elles sont peu spécifiques, apparaitraient plus tard que les plaques séniles, et précèdent probablement la mort cellulaire.

  • Topographie des lésions :
  • cortex limbique +++ → troubles mnésiques, modifications thymiques
  • cortex associatifs ++ → troubles instrumentaux
  • structures sous-corticales +(noyau basal de Meynert) → troubles attentionnels et psycho-comportementaux

  • La progression des lésions n’est pas aléatoire et aurait une progression inverse de la myélinisation corticale. Six stades successifs pourraient être distingués : I et II (transentorhinaux), III et IV (limbiques), et V et VI (néocorticaux).


  • 4. Physiopathologie

    L'élément physiopathologique central semble pour la plupart des auteurs être la formation des dépôts amyloïdes. Les anomalies cytosquelettiques seraient postérieures à ceux-ci.


    Schéma : physiopathologie
    (O. Moreaud)


    5. Les facteurs génétiques

    Quatre chromosomes sont à l'heure actuelle impliqués de façon certaine :
  • Certains sont le siège de mutations ponctuelles de gênes, mutations toujours pathogènes et responsables de formes familiales à début précoce à transmission autosomique dominante. Il s'agit des chromosomes 21 (gêne de l’APP), 14 (gêne de la préséniline 1) et 1 (gêne de la préséniline 2). Ces mutations déterminent une modification du métabolisme de l’APP avec une augmentation de la formation de protéine amyloïde.
  • Le rôle du chromosome 19 est différent : l'apolipoprotéine E est codée par un gêne situé sur ce chromosome. Ce gêne comprend 3 allèles (Epsilon 2,3, et 4), codant pour 3 isoformes de l'apolipoprotéine E (E2, E3, et E4). La sur-représentation de l'allèle Epsilon 4 est un facteur de risque des formes sporadiques de MA. D’autres gênes de susceptibilité sont recherchés.


  • 6. Aspects cliniques

    Le diagnostic de maladie d'Alzheimer doit être précoce dans le but d'une prise en charge adaptée médicale, cognitive et socio-familiale. Or, le diagnostic de certitude ne pouvant être apporté sans preuve anatomopathologique, on se réfère à des critères (NINCDS-ADRDA/Mc Khann et al. 1984, DSM III R et IV, CIM 10) qui débouchent sur un diagnostic probabiliste de MA "probable" ou "possible" dont la spécificité est de l’ordre de 80 à 90%. Ces critères ne font que formaliser les principes à la base du diagnostic. Tous ces critères présupposent la présence d'un syndrome démentiel, défini comme une altération globale et chronique du fonctionnement cognitif.


  • Place centrale occupée par les troubles de mémoire, habituellement les plus précoces, d'installation insidieuse et progressive, et se manifestant sous forme d'oubli des faits récents dont la fréquence et l'importance dans la vie quotidienne vont finir par alerter la famille (moins souvent le patient).
  • Les faits anciens sont relativement mieux préservés au début de la maladie mais seront également affectés progressivement en cours d'évolution.
  • Association à au moins un autre déficit cognitif concernant notamment les fonctions instrumentales (langage+++, praxies, gnosies), l'orientation temporo-spatiale, le jugement, le raisonnement et les fonctions exécutives (= fonctions frontales, capacité de penser abstraitement, de faire des plans, de les exécuter et de les contrôler). Présence fréquente de modifications comportementales et thymiques (apathie ou agitation, anxiété, troubles dépressifs ; plus tardivement hallucinations, idées délirantes).
  • Installation insidieuse et progressive sans troubles de conscience ou de vigilance (donc à distance d’un syndrome confusionnel) et sans déficit neurologique.
  • Elimination de toute autre cause à même d'expliquer le syndrome démentiel, autre maladie ou lésion cérébrale, maladie systémique, ou syndrome dépressif grave. Cela conduit outre l'interrogatoire et l'examen clinique à la réalisation systématique de certains examens : imagerie cérébrale (scanner X ou IRM), examens biologiques (NF, VS, ionogramme, TSH), et occasionnellement selon le contexte d'autres explorations (EEG, PL, sérologie HIV, examen tomoscintigraphique, etc..).
  • Retentissement dans la vie quotidienne avec perte d’autonomie.
  • Age compris entre 40 et 90 ans.


  • Classiquement, la maladie d'Alzheimer dans sa forme typique, comporte une amnésie antérograde et rétrograde, un syndrome aphaso-apraxo-agnosique et une détérioration intellectuelle.

  • En pratique, la gravité des troubles de mémoire étant affirmée, on s'attache à rechercher une perturbation "instrumentale" et notamment un trouble du langage, deuxième élément séméiologique de , au début, le tableau est celui d'une aphasie anomique avec un manque du mot. Puis apparaissent des paraphasies de plus en plus nombreuses surtout de type sémantique, un discours dyssyntaxique, une compréhension orale perturbée alors que la répétition et la lecture à haute voix sont encore préservées. Ce stade rappelle l'aphasie transcorticale sensorielle. Enfin, l'aggravation progressive conduit à un tableau d'aphasie globale. Les autres perturbations instrumentales fréquentes sont l'apraxie constructive et les troubles des opérations visuelles complexes [troubles visuo-spatiaux, troubles de l’orientation spatiale dans un environnement familier, troubles de la reconnaissance des visages familiers (= prosopagnosie), des personnes, des objets (= agnosie d'objets), de ses déficits (= anosognosie)]. L'apraxie réflexive (imitation de positions des mains sans signification) est précoce ; les praxies gestuelles sont perturbées plus tardivement.

  • En pratique toujours, les troubles de mémoire sont habituellement le symptôme inaugural et longtemps prédominant et même si l'atteinte d'autres secteurs cognitifs n'est pas encore évidente, la probabilité d'évolution vers une maladie d'Alzheimer avérée est importante devant un trouble massif de la mémoire antérograde installé progressivement et pour lequel aucune autre étiologie n'est mise en évidence. Ce trouble de la mémoire se traduit habituellement par une incapacité à apprendre des faits nouveaux et une désorientation temporo-spatiale. Certains auteurs proposent de regrouper tous les patients qui ont une altération du fonctionnement mnésique (par rapport à des sujets de même âge et de même niveau d'éducation) dans un cadre syndromique particulier : le trouble cognitif léger ("mild cognitive impairment"), et de considérer qu'il s'agit d'un groupe à risque de développer une MA.

  • Examen par le praticien

    Utilisation du MMSE, mini mental state de Folstein et al., 1975 (version GRECO)
    Apporte une aide pour quantifier le syndrome démentiel-score maximum de 30-
    20 à 24=démence légère
    15à 20=démence modérée
    <15=démence sévère
    attention : nécessite avant utilisation une formation à la passation et à l’interprétation



    Document : Mini Mental State Examination (MMSE) version consensuelle du GRECO
    (Tous droits réservés)

    Evaluation de l’autonomie
    4 IADL index of activities of daily living
    utilisation du téléphone
    gestion des médicaments
    utilisation des transports en commun
    gestion du budget

    si difficulté dans une ou plusieurs de ces tâches → augmente la probabilité de la présence d’une démence

    Examen Neurologique
    - doit être normal au début
    - dans les formes évoluées, possibilité de signes parkinsoniens discrets, de signes pyramidaux, de crises d'épilepsie ou de myoclonies.


    L'évaluation neuropsychologique : réalisée par des psychologues spécialisés en neuropsychologie, elle est indispensable dans les formes de début pour trancher entre vieillissement normal, état dépressif et détérioration intellectuelle organique. Les tests utilisés apportent à la fois des données quantitatives standardisées et des profils qualitatifs.
    L'imagerie cérébrale morphologique (scanner ou IRM) met habituellement en évidence une atrophie corticale et sous-corticale, diffuse ou prédominant dans les régions postérieures du cerveau; l'atrophie des régions hippocampiques est un signe précoce.


    Photo : IRM
    Atrophie : corticale : élargissement des sillons corticaux ; sous-corticale : dilatation ventriculaire
    (O. Moreaud)


    7.1. Confusion mentale

    Cf. chapitre spécifique.


    7.2. Dépression

  • réaction dépressive fréquente en début de maladie d’Alzheimer
  • parfois, la dépression peut prendre le masque d’une démence (pseudo-démence dépressive) → intérêt du traitement anti-dépresseur d’épreuve, en évitant les molécules ayant des effets anticholinergiques


  • 7.3. Vieillissement normal

  • le vieillissement normal s'accompagne de modifications anatomiques et pathologiques du cerveau proches, bien que d'intensité moindre, de celles retrouvées dans la MA
  • le diagnostic différentiel ne peut en fait se poser qu'en début d'évolution de la maladie
  • essentiellement difficultés attentionnelles et troubles de la mémoire de travail, retentissant sur les aspects mnésiques à long terme et sur certains aspects langagiers (difficultés d’évocation mais apprentissage normal), et entraînant des difficultés dans la réalisation de tâches complexes et chronométrées. Si ces difficultés peuvent (rarement) être suffisamment importantes pour interférer avec les activités, leur profil qualitatif et quantitatif est bien différent de celui retrouvé dans la MA.


  • 7.4. Démences non dégénératives

  • les étiologies en sont nombreuses mais l'étiologie principale dans nos contrées est représentée par l'étiologie vasculaire
  • l'origine non dégénérative d'une démence peut être suspectée sur plusieurs facteurs :
  • contexte clinique particulier (FRCV, notion d’AVC, prise de toxiques, contexte infectieux, altération de l'état général, etc.)
  • notion d'une focalisation à l'examen neurologique
  • présence d'anomalies focales ou diffuses sur l'examen TDM/IRM de l'encéphale.
  • bien qu'il y ait peu de consensus sur la définition de la démence vasculaire, le tableau clinique est habituellement différent de celui de la MA, prenant plutôt l'aspect d'une démence sous-corticale ou d'un syndrome pseudo-bulbaire.
  • il est établi à l’heure actuelle que l’HTA ou le fait de faire un AVC, favorise la survenue d’une maladie d’Alzheimer et/ou en aggrave l’évolution.


  • 7.5. Démences dégénératives non Alzheimer

    De nombreux tableaux cliniques ont été décrits ces 20 dernières années, pour lesquels le cadre nosologique exact et les corrélations avec l'anatomo-pathologie ne sont pas définitivement établis. Il est toutefois à peu près certain que ces tableaux cliniques ne correspondent habituellement pas à une MA sur le plan histologique (même si des exceptions existent).


    7.5.1. Démences frontales


  • cliniquement : syndrome frontal et troubles comportementaux (troubles des conduites sociales ++ ; modifications comportementales d’allure psychiatrique) +/- aphasie, d’évolution progressive. Attention : des tests neuropsychologiques normaux en début de maladie n’éliminent pas le diagnostic.
  • anatomopathologie : atrophie fronto-temporale aspécifique 80%, maladie de Pick 20%
  • formes familiales fréquentes
  • association possible mais rare avec une SLA
  • prédominance du déficit sérotoninergique


  • Photo : IRM
    Atrophie frontale prédominant à droite
    (DFT avec prédominance des troubles comportementaux)
    (O. Moreaud)


    Photo : IRM
    Atrophie temporale prédominant à gauche
    (DFT avec prédominance des troubles du langage)
    (O. Moreaud)


    7.5.2. Démence à corps de Lewy


  • syndrome démentiel avec prédominance des troubles attentionnels et visuospatiaux
  • considérée comme la deuxième cause de démence du sujet âgé
  • associé à au moins 2 des 3 signes suivants : fluctuations cognitives, signes parkinsoniens, hallucinations (visuelles ++, souvent très élaborées, à rechercher systématiquement à l’interrogatoire) ; parfois : chutes, dysautonomie.


  • 7.6. Démences sous-corticales

  • concept utilisé pour la première fois en 1974 pour décrire les troubles neuropsychologiques des patients atteints de paralysie supranucléaire progressive, puis étendu progressivement aux autres pathologies dégénératives extrapyramidales (Huntington, Parkinson), puis à des pathologies non dégénératives sous-corticales (SEP, démence du SIDA, AVC multiples...).
  • toutes ces pathologies s'accompagnent de troubles cognitifs plus ou moins marqués ; on ne parlera de démence que quand l'intensité de ces troubles sera suffisante pour retentir sur les activités habituelles.
  • association de troubles cognitifs de type syndrome frontal, de troubles moteurs (variables selon la pathologie causale), et de troubles de l'humeur (le plus souvent de type dépressif). Ces troubles surviennent habituellement dans l'évolution d'une pathologie sous-corticale connue, mais peuvent parfois être révélateurs.
  • la physiopathologie fait intervenir un dysfonctionnement frontal par interruption de boucles anatomo-fonctionnelles cortico sous-corticales (intéressant les noyaux gris et le thalamus) ; la dopamine est le neuromédiateur impliqué principalement.


  • 8. Aspects thérapeutiques et prise en charge (de la MA)

  • Il n'existe à ce jour aucun traitement curatif de la MA, mais de nombreuses aides et thérapeutiques existent, qui, bien que palliatives, garantissent au moins pour quelque temps une qualité de vie satisfaisante au patient et à son entourage, entourage particulièrement sollicité par cette maladie.

  • La prise en charge du patient atteint de MA vise à lui garantir la meilleure qualité de vie possible, à favoriser ses capacités de communication et d'interaction avec son milieu, et à maintenir le plus longtemps possible son intégrité physique et morale.

  • Les règles générales de la prise en charge d'un patient atteint de MA peuvent se regrouper selon 3 rubriques :
  • gestion des aspects sociaux, dont le but essentiel est d'adapter le cadre de vie au handicap, de garantir la meilleure qualité de vie, et de soulager l'entourage du fardeau de la maladie et du malade. Cela passe par la mise en place d'aides administratives et financières, de mesures de protection sociale, d'aides pour le maintien à domicile, et souvent de préparation à l’entrée en institution.

  • prise en charge des déficits non cognitifs, qui comprend des aspects non médicamenteux et des aspects médicamenteux. Les aspects non médicamenteux consistent dans une prise en charge globale et pluridisciplinaire, combinant aspects sociaux, médicaux et para médicaux, visant à assurer un équilibre et une stabilité indispensables pour éviter l'apparition de troubles psycho-comportementaux et confusionnels, souvent générateurs d'aggravation du handicap, même après qu'ils aient disparu. Dans le même ordre d'idées, un soutien psychologique aux accompagnants est indispensable pour éviter réactions de rejet, manifestations anxio-dépressives, ou à l'inverse sur-protection génératrice de conflits. Les thérapeutiques médicamenteuses visent à traiter certains troubles dont on n'a pu empêcher l'apparition, et qui font partie des aspects inhérents à la MA (dépression, insomnie, anxiété, agitation...). Il importe aussi de traiter rapidement, et comme on le ferait pour tout autre patient, des affections associées (infectieuses, digestives), dont le retard à la prise en charge est généralement facteur d'aggravation cognitive et comportementale. Cette prise en charge médicamenteuse impose une bonne connaissance des différentes thérapeutiques disponibles (en particulier psychotropes), et de leur pharmacocinétique et pharmacodynamique chez le sujet âgé dément.

  • enfin, la prise en charge visant à améliorer ou stabiliser les déficits cognitifs, qu'elle soit ou non médicamenteuse, pose de nombreux problèmes quand à son évaluation : problèmes nosologiques et diagnostiques dans la sélection des patients, évolutivité de la maladie, difficulté à définir des cibles et des mesures d'efficacité, problèmes éthiques et juridiques concernant le consentement du malade. En ce qui concerne les aspects non médicamenteux, qu'il s'agisse d'une prise en charge empirique, ou élaborée à partir des méthodes de la psychologie cognitive, l'effet réel sur les troubles cognitifs n'est pas évalué. L'intérêt en est toutefois probable, dans la mesure où cela s'inscrit dans la prise en charge globale, dans la mesure où les rendez-vous réguliers auprès des intervenants concernés constituent autant de repères essentiels pour le patient, et enfin en permettant de soulager temporairement les accompagnants. A ce jour, la piste du déficit cholinergique a donné lieu à commercialisation de molécules, toutes appartenant à la classe des inhibiteurs centraux des cholinestérases : donépézil (Aricept®), rivastigmine (Exelon®), et galantamine (Reminyl®). L’efficacité de ces molécules est modeste et purement symptomatique ; on admet qu’elles permettent de retarder d’environ 6 mois l’évolution des symptômes liés à la maladie; elles sont réservées aux formes légères à modérément sévères de récemment, la mémantine (Ebixa®), antagoniste des récepteurs glutamatergiques NMDA, a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans les formes sévères de MA; les critères d'efficacité étaient les mêmes que pour les inhibiteurs des cholinestérases. Le traitement des FRCV (HTA ++) est essentiel.

  • dans les phases tardives : prévention des chutes et de la dénutrition.


  • 9.3. Orientation diagnostique et conduite à tenir devant une plainte mnésique chez un sujet de plus de 60 ans

    Plainte :

  • Troubles de l’humeur au premier plan (dépression, anxiété) → traitement et réévaluation à 6 mois
  • Troubles de l’humeur discrets ou absents :
  • MMSE dans les limites de la normale et autonomie (4IADL) conservée réévaluation à un an
  • MMSE altéré et/ou autonomie diminuée

  • Examen neurologique anormal
  • 1. signes focaux : envisager pathologie vasculaire cérébrale
  • 2. signes parkinsoniens : envisager pathologie dégénérative des noyaux gris ou du tronc cérébral
  • 3. troubles de la marche et incontinence : envisager hydrocéphalie chronique
  • Examen neurologique normal
  • 1. prédominance des troubles de la mémoire + perte de points sur les items mnésiques au MMSE (rappel des 3 mots, orientation temporelle et spatiale) : envisager maladie d’Alzheimer
  • 2. prédominance des troubles du comportement et/ou troubles du langage (réduction, aphasie) : envisager DFT
  • 3. présence d’hallucinations visuelles et/ou fluctuations cognitives et comportementales ; mauvaise copie de la figure du MMSE : envisager démence à corps de Lewy

  • Dans tous les cas de troubles cognitifs avec MMSE altéré, et/ou perte de l’autonomie :
  • imagerie cérébrale
  • biologie sanguine
  • avis spécialisé
  • suivi régulier

  • En cas de doute (tableau atypique, plainte sans troubles cognitifs objectifs)
  • réévaluation à un an (ou plus tôt suivant évolution)
  • avis spécialisé si nécessaire.


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